Het was niet altijd mogelijk om te bepalen aan welke kant bepaalde personen vochten tijdens de Amerikaanse burgeroorlog, vooral wanneer geconfedereerde guerrillastrijders betrokken waren in de staat Missouri. Hoewel Missouri een grensstaat was die neutraal bleef tijdens de burgeroorlog, zorgde de staat voor meer dan 150.000 troepen die vochten tijdens dit conflict - 40.000 aan de zuidelijke kant en 110.000 voor de Unie.
In 1860 organiseerde Missouri een grondwettelijk verdrag waarbij het hoofdonderwerp de afscheiding was en de stemming was om in de Unie te blijven maar neutraal te blijven. Bij de presidentsverkiezingen van 1860 was Missouri een van de slechts twee staten die de Democratische kandidaat, Stephen A. Douglas, droeg (de andere in New Jersey) over de Republikeinse Abraham Lincoln. De twee kandidaten hadden elkaar in een reeks debatten ontmoet waar ze hun individuele overtuigingen bespraken. Douglas had op een platform gelopen dat de status-quo wilde handhaven, terwijl Lincoln geloofde dat slavernij een kwestie was die door de Unie als geheel moest worden aangepakt.
Na het begin van de burgeroorlog zette Missouri zijn poging voort neutraal te blijven, maar eindigde met twee verschillende regeringen die tegengestelde partijen steunden. Dit veroorzaakte vele gevallen waarin buren tegen buren vochten. Het leidde ook tot beroemde guerrillaleiders zoals William Quantrill, die zijn eigen leger bouwde dat voor de Confederatie vocht.
William Quantrill werd geboren in Ohio maar vestigde zich uiteindelijk in Missouri. Toen de burgeroorlog begon, bevond Quantrill zich in Texas, waar hij bevriend raakte met Joel B. Mayes, die later in 1887 tot hoofdchef van de Cherokee Nation zou worden gekozen. Het was tijdens deze associatie met Mayes dat hij de kunst van guerrillaoorlogvoering van indianen had geleerd.
Quantrill keerde terug naar Missouri en in augustus 1861 vocht hij met General Sterling Price in de Battle of Wilson's Creek bij Springfield. Kort na deze strijd verliet Quantrill het Zuidelijke Leger om zijn eigen zogenaamde leger van ontregelaars te vormen dat berucht bekend werd bij Quantrill's Raiders.
Aanvankelijk bestonden de Raiders van Quantrill uit iets meer dan een dozijn mannen en zij patrouilleerden langs de grens van Kansas en Missouri, waar ze zowel Union-soldaten als Union-sympathisanten in een hinderlaag lokten. Hun voornaamste oppositie waren de Jayhawkers-guerrilla's uit Kansas wier loyaliteit pro-Unie was. Het geweld werd zo erg dat het gebied bekend werd als 'Bloeding Kansas'.
Tegen 1862 had Quantrill ongeveer 200 mannen onder zijn bevel en concentreerde hun aanvallen op de stad Kansas City en Independence. Omdat Missouri was verdeeld tussen Union en Zuidelijke loyalisten, was Quantrill gemakkelijk in staat om Zuiderse mannen te werven die een hekel hadden aan wat zij als de harde Union-regel beschouwden.
In 1863 was de kracht van Quantrill gegroeid tot meer dan 450 mannen, onder wie Frank James, oudere broer van Jesse James. In augustus 1863 pleegden Quantrill en zijn mannen het zogenaamde Lawrence Massacre. Ze hebben de stad Lawrence, Kansas in brand gestoken en meer dan 175 mannen en jongens vermoord, velen voor hun gezin. Hoewel Quantrill zich richtte op Lawrence omdat het een centrum was voor Jayhawkers, wordt aangenomen dat de terreur die aan de inwoners van de steden werd opgelegd, voortkwam uit de gevangenen van de Unie die familieleden van Quantrill-aanhangers en bondgenoten, waaronder de zusters van William T. Anderson, gevangen namen een belangrijk lid van Quantrill's Raiders. Een aantal van deze vrouwen stierf, waaronder een van de zusters van Anderson terwijl ze in de gevangenis zaten.
Anderson met de bijnaam 'Bloody Bill'. Quantrill zou later uitvallen waardoor Anderson de leider werd van het grootste deel van de groep guerrilla's van Quantrill, waaronder de zestienjarige Jesse James. Quantrill daarentegen had nu een kracht van slechts enkele tientallen.
In september 1864 had Anderson een leger met in totaal ongeveer 400 guerrillastrijders en zij waren zich aan het voorbereiden om het Zuidelijke leger te helpen bij een campagne om Missouri binnen te vallen. Anderson nam ongeveer 80 van zijn guerrilla's mee naar Centralia, Missouri om informatie te verzamelen. Net buiten de stad stopte Anderson een trein. Aan boord waren 22 Union-soldaten die met verlof waren en ongewapend waren. Nadat ze deze mannen opdracht hadden gegeven hun uniformen te verwijderen, executeerden de mannen van Anderson vervolgens alle 22. Anderson zou deze Unie-uniformen later als vermomming gebruiken.
Een nabijgelegen Uniemacht van ongeveer 125 soldaten begon Anderson te achtervolgen, die tegen die tijd zijn hele eenheid had verenigd. Anderson zette een val met een klein deel van zijn troepen als lokaas waarvoor de soldaten van de Unie vielen. Anderson en zijn mannen omsingelden toen de troepen van de Unie en doodden elke soldaat, verminkende en scalperende lichamen. Frank en Jesse James, evenals een toekomstig lid van hun bende Cole Younger, reden die dag allemaal met Anderson. De 'Centralia Massacre' was een van de ergste wreedheden die zich tijdens de burgeroorlog voordeden.
Het Union Army maakte het een topprioriteit om Anderson te doden en slechts een maand na Centralia bereikten ze dit doel. In het begin van 1865 waren Quantrill en zijn guerrilla's vertrokken naar West-Kentucky en in mei, nadat Robert E. Lee zich had overgegeven, liepen Quantrill en zijn mannen in een hinderlaag. Tijdens deze schermutseling werd Quantrill in zijn rug geschoten waardoor hij vanaf de borst verlamd werd. Quantrill stierf het volgende als gevolg van zijn verwondingen.