Thomas Jefferson, een democraat-republikein, won het presidentschap van John Adams in de verkiezing van 1800. Hoogtepunten en dieptepunten markeerden zijn initiatieven op het gebied van buitenlands beleid, waaronder de spectaculair succesvolle Louisiana Purchase, en de afschuwelijke Embargo Act.
Jaren op kantoor: eerste termijn, 1801-1805; tweede termijn, 1805-1809.
Ranglijst buitenlands beleid: eerste termijn, goed; tweede termijn, rampzalig
Jefferson was de eerste president die Amerikaanse troepen inzet voor een buitenlandse oorlog. Barbarijse piraten, varend vanuit Tripoli (nu de hoofdstad van Libië) en andere plaatsen in Noord-Afrika, hadden al lang eervolle betalingen geëist van Amerikaanse koopvaardijschepen die de Middellandse Zee voeren. In 1801 stelden ze echter hun eisen op en Jefferson eiste een einde aan de praktijk van smeergeld.
Jefferson stuurde Amerikaanse marineschepen en een contingent mariniers naar Tripoli, waar een korte samenwerking met piraten de eerste succesvolle overzeese onderneming in de Verenigde Staten markeerde. Het conflict hielp ook Jefferson, nooit een voorstander van grote staande legers, ervan te overtuigen dat de Verenigde Staten een professioneel opgeleid militair officierskader nodig hadden. Als zodanig tekende hij wetgeving om de Militaire Academie van de Verenigde Staten in West Point te creëren.
In 1763 verloor Frankrijk de Franse en Indiase oorlog aan Groot-Brittannië. Voordat het Verdrag van Parijs van 1763 het permanent van al het grondgebied in Noord-Amerika beroofde, gaf Frankrijk Louisiana (een grof afgebakend gebied ten westen van de rivier de Mississippi en ten zuiden van de 49e Parallel) af aan Spanje voor diplomatieke 'bewaring'. Frankrijk was van plan het in de toekomst uit Spanje op te halen.
De deal maakte Spanje nerveus omdat het vreesde het grondgebied te verliezen, eerst aan Groot-Brittannië, daarna aan de Verenigde Staten na 1783. Om invallen te voorkomen, sloot Spanje periodiek de Mississippi af voor de Anglo-Amerikaanse handel. President Washington heeft via het Verdrag van Pinckney in 1796 onderhandeld over een einde aan de Spaanse inmenging in de rivier.
In 1802 maakte Napoleon, nu keizer van Frankrijk, plannen om Louisiana terug te winnen uit Spanje. Jefferson erkende dat de Franse re-acquisitie van Louisiana het Verdrag van Pinckney teniet zou doen en hij stuurde een diplomatieke delegatie naar Parijs om opnieuw te onderhandelen.
Ondertussen had een militair korps dat Napoleon had gestuurd om New Orleans opnieuw te bezetten, in Haïti te maken gehad met ziekte en revolutie. Vervolgens verliet het zijn missie, waardoor Napoleon Louisiana te duur en omslachtig vond om te onderhouden.
Bij het ontmoeten van de Amerikaanse delegatie boden de ministers van Napoleon aan de Verenigde Staten heel Louisiana te verkopen voor $ 15 miljoen. De diplomaten hadden niet de bevoegdheid om de aankoop te doen, dus ze schreven naar Jefferson en wachtten weken op een reactie.
Jefferson was voorstander van een strikte interpretatie van de grondwet; dat wil zeggen dat hij geen voorstander was van brede speelruimte bij het interpreteren van het document. Hij schakelde abrupt over op een losse constitutionele interpretatie van de uitvoerende macht en keurde de aankoop goed. Daarbij verdubbelde hij de grootte van de Verenigde Staten goedkoop en zonder oorlogvoering. De Louisiana Purchase was Jefferson's grootste diplomatieke en buitenlandse beleidsprestatie.
Toen de gevechten tussen Frankrijk en Engeland werden geïntensiveerd, probeerde Jefferson een buitenlands beleid te ontwikkelen dat de Verenigde Staten toestond om met beide oorlogvoerders te handelen zonder partij te kiezen in hun oorlog. Dat was onmogelijk, aangezien beide partijen handel met elkaar als een feitelijke oorlogsdaad beschouwden.
Terwijl beide landen Amerikaanse 'neutrale handelsrechten' schonden met een aantal handelsbeperkingen, beschouwden de Verenigde Staten Groot-Brittannië als de grootste overtreder vanwege zijn praktijk om Amerikaanse matrozen van Amerikaanse schepen te imponeren om in de Britse marine te dienen. In 1806 keurde het congres, nu gecontroleerd door democraat-republikeinen, de niet-importwet goed, die de invoer van bepaalde goederen uit het Britse rijk verbood.
De act deed het niet goed, en zowel Groot-Brittannië als Frankrijk bleven Amerikaanse neutrale rechten ontkennen. Congres en Jefferson reageerden uiteindelijk met de Embargo Act in 1807. De wet, geloof het of niet, verbood de Amerikaanse handel met alle landen. Zeker, de act bevat mazen, en sommige buitenlandse goederen kwamen binnen terwijl smokkelaars kwamen sommige Amerikaanse goederen uit. Maar de wet stopte het grootste deel van de Amerikaanse handel, waardoor de economie van het land werd geschaad. In feite heeft het de economie van New England kapot gemaakt, die bijna uitsluitend afhankelijk was van handel om zijn economie te ondersteunen.
De wet berustte gedeeltelijk op het onvermogen van Jefferson om een creatief buitenlands beleid voor de situatie te ontwikkelen. Het wees ook op Amerikaanse arrogantie die geloofde dat de grote Europese landen zonder Amerikaanse goederen zouden instorten.