Conquistador Hernan Cortes en zijn Spaanse troepen veroverden het Azteekse rijk niet alleen. Ze hadden bondgenoten, waarbij de Tlaxcalans tot de belangrijkste behoorden. Hoe deze alliantie zich ontwikkelde en hoe hun steun cruciaal was voor het succes van Cortes.
In 1519, toen veroveraar Hernan Cortes vanuit de kust landinwaarts kwam op zijn vermetele verovering van het Mexica (Azteekse) rijk, moest hij door het land van de fel onafhankelijke Tlaxcalans, die de dodelijke vijanden van de Mexica waren, passeren. In het begin vochten de Tlaxcalans kwaadaardig tegen de veroveraars, maar na herhaalde nederlagen besloten ze vrede te sluiten met de Spanjaarden en bondgenoot met hen tegen hun traditionele vijanden. De hulp van de Tlaxcalans zou uiteindelijk cruciaal zijn voor Cortes in zijn campagne.
Van ongeveer 1420 tot 1519 domineerde de machtige Mexica-cultuur het grootste deel van centraal Mexico. Eén voor één had de Mexica tientallen naburige culturen en stadstaten veroverd en onderworpen, waardoor ze in strategische bondgenoten of haatdragende vazallen waren veranderd. In 1519 waren er nog maar enkele geïsoleerde holdouts. De belangrijkste onder hen waren de fel onafhankelijke Tlaxcalans, wiens grondgebied ten oosten van Tenochtitlan lag. Het gebied gecontroleerd door de Tlaxcalans bestond uit ongeveer 200 semi-autonome dorpen verenigd door hun haat tegen de Mexica. De mensen waren afkomstig uit drie belangrijke etnische groepen: de Pinomes, Otomí en Tlaxcalans, die afstamden van oorlogszuchtige Chichimecs die eeuwen eerder naar de regio waren verhuisd. De Azteken probeerden herhaaldelijk om ze te veroveren en te onderwerpen, maar faalden altijd. Keizer Montezuma II zelf had recentelijk geprobeerd ze in 1515 te verslaan. De haat van de Tlaxcalans tegen de Mexica liep heel diep.
In augustus 1519 waren de Spanjaarden op weg naar Tenochtitlan. Ze bezetten het stadje Zautla en dachten na over hun volgende stap. Ze hadden duizenden Cempoalan-bondgenoten en dragers met zich meegebracht, geleid door een edelman genaamd Mamexi. Mamexi raadde aan om door Tlaxcala te gaan en mogelijk bondgenoten van hen te worden. Vanuit Zautla stuurde Cortes vier Cempoalan-gezanten naar Tlaxcala, met het aanbod om te praten over een mogelijke alliantie, en verhuisde naar de stad Ixtaquimaxtitlan. Toen de gezanten niet terugkwamen, trokken Cortes en zijn mannen toch weg en betraden het grondgebied van Tlaxcalan. Ze waren niet ver gegaan toen ze Tlaxcalan-verkenners tegenkwamen, die zich terugtrokken en terugkwamen met een groter leger. De Tlaxcalans vielen aan maar de Spanjaarden verdreven hen met een gezamenlijke cavalerielast, waarbij ze twee paarden verloren.
Ondertussen probeerden de Tlaxcalans te beslissen wat ze aan de Spanjaarden moesten doen. Een Tlaxcalan-prins, Xicotencatl the Younger, bedacht een slim plan. De Tlaxcalans zouden de Spanjaarden verwelkomen, maar zouden hun Otomí-bondgenoten sturen om hen aan te vallen. Twee van de Cempoalan-afgezanten mochten ontsnappen en rapporteerden aan Cortes. Twee weken lang hebben de Spanjaarden weinig vooruitgang geboekt. Ze bleven op een heuveltop kamperen. Gedurende de dag zouden de Tlaxcalans en hun Otomi-bondgenoten aanvallen, alleen om door de Spanjaarden te worden verdreven. Tijdens pauze in de gevechten lanceerden Cortes en zijn mannen straffende aanvallen en voedselaanvallen op lokale steden en dorpen. Hoewel de Spanjaarden verzwakten, waren de Tlaxcalans ontzet om te zien dat ze niet de overhand kregen, zelfs niet met hun superieure aantallen en fel gevechten. Ondertussen kwamen gezanten van Mexica-keizer Montezuma opdagen, waardoor de Spanjaarden werden aangemoedigd om te blijven vechten tegen de Tlaxcalans en om niets te vertrouwen wat ze zeiden.
Na twee weken van bloedige gevechten, overtuigden de leiders van Tlaxcalan het militaire en civiele leiderschap van Tlaxcala om te vervolgen voor vrede. Hotheaded Prins Xicotencatl de Jonge werd persoonlijk naar Cortes gestuurd om vrede en een alliantie te vragen. Na een paar dagen berichten te hebben gestuurd met niet alleen de oudsten van Tlaxcala maar ook keizer Montezuma, besloot Cortes naar Tlaxcala te gaan. Cortes en zijn mannen kwamen op 18 september 1519 de stad Tlaxcala binnen.
Cortes en zijn mannen zouden 20 dagen in Tlaxcala blijven. Het was een zeer productieve tijd voor Cortes en zijn mannen. Een belangrijk aspect van hun verlengde verblijf was dat ze konden rusten, hun wonden konden genezen, hun paarden en uitrusting konden verzorgen en zich in principe konden voorbereiden op de volgende stap van hun reis. Hoewel de Tlaxcalans weinig rijkdom hadden - ze waren effectief geïsoleerd en geblokkeerd door hun Mexica-vijanden - deelden ze het weinige dat ze hadden. Driehonderd Tlaxcalan-meisjes werden aan de conquistadores gegeven, waaronder enkele adellijke geboorten voor de officieren. Pedro de Alvarado kreeg een van de dochters van Xicotencatl, de oudste genaamd Tecuelhuatzín, die later Doña Maria Luisa werd gedoopt.
Maar het belangrijkste dat de Spanjaarden bereikten tijdens hun verblijf in Tlaxcala was een bondgenoot. Zelfs na twee weken van constant vechten tegen de Spanjaarden, hadden de Tlaxcalans nog steeds duizenden krijgers, felle mannen die loyaal waren aan hun oudsten (en de alliantie die hun oudsten hadden gesloten) en die de Mexica verachtten. Cortes verzekerde deze alliantie door regelmatig Xicotencatl the Elder en Maxixcatzin, de twee grote heren van Tlaxcala, te ontmoeten, geschenken te geven en te beloven hen te bevrijden van de gehate Mexica.
Het enige knelpunt tussen de twee culturen leek Cortes 'aandringen te zijn dat de Tlaxcalans het christendom omarmen, iets wat ze terughoudend waren te doen. Uiteindelijk maakte Cortes het geen voorwaarde voor hun alliantie, maar hij bleef druk uitoefenen op de Tlaxcalans om hun eerdere "afgodische" praktijken te bekeren en op te geven.
De volgende twee jaar eerden de Tlaxcalans hun alliantie met Cortes. Duizenden felle Tlaxcalan krijgers zouden vechten samen met de veroveraars voor de duur van de verovering. De bijdragen van de Tlaxcalans aan de verovering zijn veel, maar hier zijn enkele van de belangrijkste:
Het is niet overdreven om te zeggen dat Cortes de Mexica niet zou hebben verslagen zonder de Tlaxcalans. Duizenden krijgers en een veilige basis op slechts enkele dagen verwijderd van Tenochtitlan bleken van onschatbare waarde voor Cortes en zijn oorlogsinspanning.
Uiteindelijk zagen de Tlaxcalans dat de Spanjaarden een grotere bedreiging vormden dan de Mexica (en dat al zo lang het geval was). Xicotencatl de Jonge, die de hele tijd wantrouwend tegenover de Spanjaarden was geweest, probeerde in 1521 openlijk met hen te breken en werd bevolen door Cortes publiekelijk opgehangen; het was een slechte terugbetaling aan de vader van de jonge Prins, Xicotencatl de Oude, wiens steun aan Cortes zo cruciaal was geweest. Maar tegen de tijd dat het Tlaxcalan-leiderschap begon te twijfelen aan hun alliantie, was het te laat: twee jaar van constante oorlogvoering had hen veel te zwak achtergelaten om de Spanjaarden te verslaan, iets wat ze niet hadden bereikt, zelfs toen ze op volle kracht in 1519 waren.