Na zowel de Precambriaanse tijd als het Paleozoïcum op de geologische tijdschaal volgde het Mesozoïcum. Het Mesozoïcum wordt soms het 'tijdperk van de dinosauriërs' genoemd omdat dinosauriërs een groot deel van het tijdperk de dominante dieren waren.
Nadat het Perm uitsterven meer dan 95% van de oceaanbewonende soorten en 70% van de landsoorten teniet heeft gedaan, begon het nieuwe Mesozoïcum ongeveer 250 miljoen jaar geleden. De eerste periode van het tijdperk werd de Triasperiode genoemd. De eerste grote verandering was te zien in het soort planten dat het land domineerde. De meeste soorten planten die het Perm-uitsterven hebben overleefd, waren planten met ingesloten zaden, zoals gymnospermen.
Omdat het grootste deel van het leven in de oceanen aan het einde van het Paleozoïcum uitstierf, ontstonden veel nieuwe soorten als dominant. Nieuwe soorten koralen verschenen, samen met in water levende reptielen. Na het massale uitsterven bleven maar heel weinig soorten vissen over, maar die die het overleefden, floreerden. Op het land waren de amfibieën en kleine reptielen zoals schildpadden dominant tijdens de vroege Trias. Tegen het einde van de periode begonnen kleine dinosaurussen te ontstaan.
Na het einde van de Trias begon de Jura. Het grootste deel van het onderwaterleven in het Jura bleef hetzelfde als in het Trias. Er verschenen nog een paar vissoorten en tegen het einde van de periode ontstonden krokodillen. De meeste diversiteit deed zich voor bij plankton-soorten.
Landdieren tijdens de Jura hadden meer diversiteit. Dinosaurussen werden veel groter en de herbivore dinosaurussen regeerden over de aarde. Aan het einde van de Jura-periode evolueerden vogels uit dinosaurussen.
Het klimaat veranderde in meer tropisch weer met veel regen en vochtigheid tijdens de Jura-periode. Hierdoor konden landplanten een grote evolutie ondergaan. In feite bedekten oerwouden een groot deel van het land met veel naaldbomen op hogere hoogten.
De laatste periode in het Mesozoïcum werd de Krijtperiode genoemd. De Krijtperiode zag de opkomst van bloeiende planten op het land. Ze werden geholpen door de nieuw gevormde bijensoorten en het warme en tropische klimaat. Coniferen waren nog steeds echt overvloedig gedurende het Krijt.
Wat zeedieren tijdens het Krijt betreft, werden haaien en roggen gemeengoed. De stekelhuidigen die het Perm uitsterven overleefden, zoals zeesterren, werden ook overvloedig tijdens het Krijt.
Op het land verschenen de eerste kleine zoogdieren tijdens het Krijt. Buideldieren evolueerden eerst, en daarna andere zoogdieren. Meer vogels evolueerden en reptielen werden groter. Dinosaurussen waren nog steeds dominant, en vleesetende dinosaurussen kwamen vaker voor.
Aan het einde van het Krijt en het einde van het Mesozoïcum kwam er weer een massale uitsterving. Dit uitsterven wordt in het algemeen het K-T-uitsterven genoemd. De "K" komt van de Duitse afkorting voor Krijt en de "T" is van de volgende periode op de geologische tijdschaal - de tertiaire periode van het cenozoïcum. Dit uitsterven haalde alle dinosaurussen, behalve vogels, en vele andere vormen van leven op aarde.
Er zijn verschillende ideeën over waarom dit massale uitsterven plaatsvond. De meeste wetenschappers zijn het erover eens dat het een soort catastrofale gebeurtenis was die dit uitsterven veroorzaakte. Verschillende hypothesen omvatten enorme vulkaanuitbarstingen die stof in de lucht schoten en ervoor zorgden dat minder zonlicht het aardoppervlak bereikte, waardoor fotosynthetische organismen zoals planten en degenen die ervan afhankelijk waren, langzaam afstierven. Anderen geloven dat een meteoor toeslaat waardoor het stof het zonlicht blokkeert. Omdat planten en dieren die planten aten afstierven, gingen ook toproofdieren zoals vleesetende dinosaurussen ten onder.