Het woord megafauna betekent "gigantische dieren." Hoewel dinosaurussen van het Mesozoïcum geen megafauna waren, zo niet, wordt dit woord vaker toegepast op de gigantische zoogdieren (en in mindere mate de gigantische vogels en hagedissen) die ergens tussen 40 miljoen en 2000 jaar geleden leefden. Meer ter zake, reusachtige prehistorische dieren die meer bescheiden nazaten kunnen claimen - zoals de gigantische bever en de gigantische grondluiaard - zullen eerder onder de megafauna-paraplu worden geplaatst dan niet-classificeerbare, plus grote dieren zoals chalicotherium of moropus.
Het is ook belangrijk om te onthouden dat zoogdieren de dinosauriërs niet 'opvolgen' - ze leefden vlak naast de tyrannosauriërs, sauropoden en hadrosauriërs van het Mesozoïcum, hoewel in kleine verpakkingen (de meeste Mesozoïsche zoogdieren waren ongeveer even groot als muizen, maar een paar) waren vergelijkbaar met gigantische huiskatten). Pas ongeveer 10 of 15 miljoen jaar nadat de dinosauriërs uitstierven, begonnen deze zoogdieren zich te ontwikkelen tot gigantische afmetingen, een proces dat zich voortzette (met onderbroken uitstervingen, valse starts en doodlopende wegen) tot ver in de laatste ijstijd.
Het Eoceen-tijdperk, van 56 tot 34 miljoen jaar geleden, was getuige van de eerste grote herbivore zoogdieren. Het succes van Coryphodon, een halve ton planteneter met kleine hersenen ter grootte van een dinosaurus, kan worden afgeleid uit de brede verspreiding ervan in het vroege Eoceen in Noord-Amerika en Eurazië. Maar de megafauna van het Eoceen-tijdperk sloeg echt toe met de grotere uintatherium en arsinoitherium, de eerste van een reeks van -therium (Grieks voor "beest") zoogdieren die vaag leken op kruisen tussen neushoorns en nijlpaarden. Het Eoceen bracht ook de eerste prehistorische paarden, walvissen en olifanten voort.
Waar je ook grote, trage planteneters eet, je zult ook de carnivoren vinden die hun bevolking in toom houden. In het Eoceen werd deze rol vervuld door de grote, vaag hoekige wezens die mesonychiden worden genoemd (Grieks voor "middelste klauw"). De grootte van de wolf mesonyx en hyaenodon worden vaak als voorouderlijk beschouwd voor honden (hoewel het een andere tak van zoogdierevolutie in beslag nam), maar de koning van de mesonychiden was de gigantische Andrewsarchus, op 13 voet lang en met een gewicht van één ton, het grootste terrestrische vleesetende zoogdier dat ooit heeft geleefd. Andrewsarchus werd alleen in grootte geëvenaard sarkastodon-ja, dat is de echte naam - en veel later megistotherium.
Het basispatroon dat tijdens het tijdperk van het Eoceen werd vastgesteld - grote, domme, herbivore zoogdieren die werden geslagen door kleinere maar hardere carnivoren - bleef 33 tot 5 miljoen jaar geleden bestaan in het Oligoceen en het Mioceen. De cast van personages was een beetje vreemd, met zulke brontotheres ("donderbeesten") als de gigantische, hippo-achtige Brontotherium en embolotherium, evenals moeilijk te classificeren monsters zoals Indricotherium, die eruit zag (en zich waarschijnlijk gedroeg) als een kruising tussen een paard, een gorilla en een neushoorn. Het grootste niet-dinosaurus landdier dat ooit heeft geleefd, Indricotherium (ook gekend als paraceratherium) woog tussen de 15 en 33 ton, waardoor volwassenen vrijwel immuun zijn voor predatie door hedendaagse sabeltandkatten.
Gigantische zoogdieren houden van Indricotherium en uintatherium hebben niet zo veel resoneren met het publiek als de meer bekende megafauna van de tijdperken Plioceen en Pleistoceen. Dit is waar we fascinerende beesten tegenkomen zoals castoroides (gigantische bever) en Coelodonta (wollige neushoorn), om maar te zwijgen over mammoeten, mastodonen, de gigantische vee-voorvader bekend als de oeros, het gigantische hert Megaloceros, de grotbeer en de grootste sabeltandkat van allemaal, Smilodon. Waarom zijn deze dieren zo komisch groot geworden? Misschien is een betere vraag om te stellen waarom hun nakomelingen zo klein zijn, want slanke bevers, luiaards en katten zijn een relatief recente ontwikkeling. Het kan iets te maken hebben met het prehistorische klimaat of een vreemd evenwicht dat heerste tussen roofdieren en prooi.
Geen discussie over prehistorische megafauna zou compleet zijn zonder een uitweiding over Zuid-Amerika en Australië, eilandcontinenten die hun eigen vreemde reeks enorme zoogdieren hebben geïncubeerd (tot ongeveer drie miljoen jaar geleden was Zuid-Amerika volledig afgesneden van Noord-Amerika). Zuid-Amerika was de thuisbasis van de drie-ton megaterum (gigantische grondluiaard), evenals bizarre beesten als Glyptodon (een prehistorisch gordeldier ter grootte van een Volkswagen-bug) en Macrauchenia, die het best kan worden omschreven als een paard gekruist met een kameel gekruist met een olifant.
Australië, miljoenen jaren geleden als vandaag, had het vreemdste assortiment van gigantische dieren in het wild, inclusief Diprotodon (gigantische wombat), procoptodon (gigantische kangoeroe met een kort gezicht) en thylacoleo (buideldier), evenals niet-Aziatische megafauna bullockornis (beter bekend als de demoneend van doom), de gigantische schildpad meiolania platyceps, en de gigantische monitorhagedis Megalania (het grootste landreptiel sinds het uitsterven van de dinosauriërs).
Hoewel olifanten, neushoorns en diverse grote zoogdieren vandaag de dag nog steeds bij ons zijn, stierven de meeste megafauna's in de wereld ergens tussen 50.000 en 2.000 jaar geleden, een uitgebreide ondergang die bekend staat als het Quaternary extinction-evenement. Wetenschappers wijzen op twee hoofdschuldigen: ten eerste, de wereldwijde daling van de temperatuur veroorzaakt door de laatste ijstijd, waarbij veel grote dieren stierven van de honger (herbivoren door gebrek aan hun gebruikelijke planten, carnivoren door gebrek aan herbivoren), en ten tweede de opkomst van de gevaarlijkste zoogdieren van allemaal mensen.
Het is nog onduidelijk in hoeverre de wollige mammoeten, gigantische luiaards en andere zoogdieren van het late Pleistoceen-tijdperk bezweken aan jagen door vroege mensen - dit is gemakkelijker in beeld te brengen in geïsoleerde omgevingen zoals Australië dan in heel Eurazië. Sommige experts zijn ervan beschuldigd de effecten van de jacht op mensen te overdreven, terwijl anderen (misschien met het oog op bedreigde dieren tegenwoordig) zijn beschuldigd van het onderschatten van het aantal mastodons dat de gemiddelde stam uit het Stenen Tijdperk dood kon knagen. In afwachting van verder bewijs, zullen we het misschien nooit zeker weten.