Geboren in Oklahoma, was de vader van Mankiller van Cherokee afkomst en haar moeder van Ierse en Nederlandse afkomst. Ze was een van de elf broers en zussen. Haar overgrootvader was een van de 16.000 die in 1830 naar Oklahoma was overgebracht in wat de Trail of Tears wordt genoemd.
De familie Mankiller verhuisde van Mankiller Flats naar San Francisco in de jaren 1950 toen een droogte hen dwong hun boerderij te verlaten. Ze ging naar de universiteit in Californië, waar ze Hector Olaya ontmoette, met wie ze trouwde toen ze achttien was. Ze hadden twee dochters. Op de universiteit raakte Wilma Mankiller betrokken bij de beweging voor Indiaanse rechten, met name bij het werven van fondsen voor activisten die de Alcatraz-gevangenis hadden overgenomen en ook betrokken raakten bij de vrouwenbeweging.
Na het behalen van haar diploma en het krijgen van een scheiding van haar echtgenoot, keerde Wilma Mankiller terug naar Oklahoma. Bij het volgen van meer onderwijs raakte ze gewond tijdens het rijden van de universiteit in een ongeluk dat haar zo ernstig verwondde dat het niet zeker was dat ze zou overleven. De andere bestuurder was een goede vriend. Ze werd toen een tijd getroffen door myasthenia gravia.
Wilma Mankiller werd een community-organisator voor de Cherokee Nation en viel op door haar vermogen om beurzen te winnen. Ze won een verkiezing als plaatsvervangend hoofd van de 70.000 leden Nation in 1983 en verving de hoofdchef in 1985 toen hij ontslag nam om een federale positie in te nemen. Ze werd zelf gekozen in 1987 - de eerste vrouw die die positie bekleedde. Ze werd opnieuw herkozen in 1991.
In haar functie als chef hield Wilma Mankiller toezicht op zowel sociale welzijnsprogramma's als tribale zakelijke belangen en diende als cultureel leider.
Ze werd in 1987 uitgeroepen tot Mevrouw Magazine's Vrouw van het Jaar voor haar prestaties. In 1998 kende president Clinton Wilma Mankiller de Medal of Freedom toe, de hoogste eer die wordt toegekend aan burgers in de Verenigde Staten.
In 1990 hebben de nierproblemen van Wilma Mankiller waarschijnlijk geërfd van haar vader die stierf aan een nierziekte, waardoor haar broer een nier aan haar schonk.
Wilma Mankiller bleef haar functie als Chief Chief van de Cherokee Nation tot 1995 uitoefenen. In die jaren was ze ook lid van het bestuur van de Ms. Foundation for Women en schreef fictie.
Na verschillende ernstige ziekten te hebben overleefd, waaronder nierziekte, lymfoom en myasthenia gravis, en een groot auto-ongeluk eerder in haar leven, werd Mankiller getroffen door alvleesklierkanker en stierf op 6 april 2010. Haar vriend, Gloria Steinem, had zich van deelname uitgesloten. in een conferentie voor vrouwenstudies om met Mankiller bij haar ziekte te zijn.