Na zijn beroemde ontdekkingsreis uit 1492 kreeg Christopher Columbus de opdracht om een tweede keer terug te keren, wat hij deed met een grootschalige kolonisatie-inspanning die in 1493 uit Spanje vertrok. Hoewel de tweede reis veel problemen had, werd deze als succesvol beschouwd omdat een nederzetting werd opgericht: het zou uiteindelijk Santo Domingo worden, de hoofdstad van de huidige Dominicaanse Republiek. Columbus diende als gouverneur tijdens zijn verblijf op de eilanden. De nederzetting had echter benodigdheden nodig, dus keerde Columbus in 1496 terug naar Spanje.
Columbus rapporteerde aan de kroon bij zijn terugkeer uit de Nieuwe Wereld. Hij was ontzet om te horen dat zijn beschermheren, Ferdinand en Isabella, het niet toelieten om slaven in de nieuw ontdekte landen te nemen. Omdat hij weinig goud of kostbare goederen had gevonden om in te ruilen, had hij er op gerekend om inheemse slaven te verkopen om zijn reizen lucratief te maken. De koning en koningin van Spanje lieten Columbus een derde reis naar de Nieuwe Wereld organiseren met als doel de kolonisten te bevoorraden en de zoektocht naar een nieuwe handelsroute naar het Oosten voort te zetten.
Bij vertrek uit Spanje in mei 1498 splitste Columbus zijn vloot van zes schepen: drie zouden Hispaniola onmiddellijk vervoeren om de broodnodige voorraden te brengen, terwijl de andere drie naar punten ten zuiden van het reeds onderzochte Caraïbische gebied zouden streven om meer land te zoeken en misschien zelfs de route naar het oosten die Columbus nog steeds geloofde daar te zijn. Columbus zelf had de kapitein van de laatste schepen en was in wezen een ontdekkingsreiziger en geen gouverneur.
Columbus 'pech op de derde reis begon vrijwel onmiddellijk. Na langzaam vooruitgang te hebben geboekt vanuit Spanje, raakte zijn vloot de doldrums, een kalme, hete oceaanstrook met weinig of geen wind. Columbus en zijn mannen vochten verscheidene dagen tegen hitte en dorst zonder wind om hun schepen voort te stuwen. Na een tijdje keerde de wind terug en konden ze doorgaan. Columbus boog naar het noorden, omdat de schepen laag waren op water en hij wilde bevoorraden in het bekende Caribische gebied. Op 31 juli zagen ze een eiland, dat Columbus Trinidad noemde. Ze konden daar bevoorraden en blijven verkennen.
Gedurende de eerste twee weken van augustus 1498 verkenden Columbus en zijn kleine vloot de Golf van Paria, die Trinidad scheidt van het vasteland van Zuid-Amerika. Tijdens dit onderzoek ontdekten ze het eiland Margarita en verschillende kleinere eilanden. Ze ontdekten ook de monding van de rivier de Orinoco. Zo'n machtige zoetwaterrivier kon alleen worden gevonden op een continent, niet op een eiland, en de steeds religieuzere Columbus concludeerde dat hij de plek van de Hof van Eden had gevonden. Columbus werd rond deze tijd ziek en beval de vloot naar Hispaniola te gaan, dat ze op 19 augustus bereikten.
In de ongeveer twee jaar sinds Columbus verdwenen was, had de nederzetting op Hispaniola wat moeilijke tijden gekend. Voorraden en tempels waren kort en de enorme rijkdom die Columbus kolonisten had beloofd tijdens het regelen van de tweede reis was niet verschenen. Columbus was tijdens zijn korte ambtsperiode (1494-1496) een slechte gouverneur geweest en de kolonisten waren niet blij hem te zien. De kolonisten klaagden bitter en Columbus moest er een paar ophangen om de situatie te stabiliseren. Columbus realiseerde zich dat hij hulp nodig had bij het regeren van de onhandelbare en hongerige kolonisten. Het was ook hier waar Antonio de Montesinos wordt herinnerd een gepassioneerde en impactvolle preek te hebben gehouden.
In antwoord op geruchten over strijd en slecht bestuur van Columbus en zijn broers stuurde de Spaanse kroon Francisco de Bobadilla naar Hispaniola in 1500. Bobadilla was een edelman en een ridder van de orde van Calatrava, en hij kreeg brede bevoegdheden door de Spanjaarden kroon, die die van Colombus vervangt. De kroon moest de onvoorspelbare Colombus en zijn broers in toom houden, die naast tirannieke gouverneurs ook werden verdacht van het op ongepaste wijze vergaren van rijkdom. In 2005 werd een document gevonden in de Spaanse archieven: het bevat verslagen uit de eerste hand van het misbruik van Columbus en zijn broers.
Bobadilla arriveerde in augustus 1500, met 500 mannen en een handvol inheemse slaven die Columbus op een eerdere reis naar Spanje had gebracht: ze zouden bij koninklijk besluit worden bevrijd. Bobadilla vond de situatie zo erg als hij had gehoord. Columbus en Bobadilla botsten: omdat er weinig liefde voor Columbus was onder de kolonisten, was Bobadilla in staat om hem en zijn broers in ketens te klappen en in een kerker te gooien. In oktober 1500 werden de drie broers Columbus teruggestuurd naar Spanje, nog steeds in boeien. Van het vast komen te zitten in de doldrums tot als een gevangene teruggestuurd naar Spanje, Columbus 'Third Voyage was een fiasco.
Terug in Spanje wist Columbus uit de problemen te komen: hij en zijn broers werden bevrijd na slechts een paar weken gevangenisstraf.
Na de eerste reis had Columbus een reeks belangrijke titels en concessies gekregen. Hij werd benoemd tot gouverneur en onderkoning van de nieuw ontdekte landen en kreeg de titel van admiraal, die zou doorgaan naar zijn erfgenamen. Tegen 1500 begon de Spaanse kroon deze beslissing te betreuren, omdat Columbus een zeer arme gouverneur was gebleken en de landen die hij had ontdekt het potentieel hadden om zeer lucratief te zijn. Als de voorwaarden van zijn oorspronkelijke contract werden nageleefd, zou de familie Columbus uiteindelijk veel rijkdom van de kroon afhevelen.
Hoewel hij werd vrijgelaten uit de gevangenis en het grootste deel van zijn land en rijkdom werd hersteld, gaf dit incident de kroon het excuus dat ze nodig hadden om Columbus te ontdoen van enkele van de dure concessies waar ze oorspronkelijk mee hadden ingestemd. De posities van gouverneur en onderkoning waren verdwenen en ook de winst werd verlaagd. De kinderen van Columbus vochten later om de voorrechten die Columbus met gemengd succes had gekregen, en het juridische geruzie tussen de Spaanse kroon en de familie Columbus over deze rechten zou nog enige tijd doorgaan. Columbus 'zoon Diego zou uiteindelijk voor een tijd als gouverneur van Hispaniola dienen vanwege de voorwaarden van deze overeenkomsten.
De ramp die de derde reis was, bracht in wezen het Columbus-tijdperk in de Nieuwe Wereld ten einde. Terwijl andere ontdekkingsreizigers, zoals Amerigo Vespucci, geloofden dat Columbus eerder onbekende landen had gevonden, hield hij koppig vast aan de bewering dat hij de oostelijke rand van Azië had gevonden en dat hij binnenkort de markten van India, China en Japan zou vinden. Hoewel velen aan het hof geloofden dat Columbus gek was, was hij in staat om een vierde reis samen te stellen, die als er iets groter was dan de derde ramp.
De val van Columbus en zijn familie in de Nieuwe Wereld creëerde een machtsvacuüm en de koning en koningin van Spanje vulden het snel met Nicolás de Ovando, een Spaanse edelman die tot gouverneur was benoemd. Ovando was een wrede maar effectieve gouverneur die meedogenloos inheemse nederzettingen wegvaagde en de verkenning van de Nieuwe Wereld voortzette en het toneel vormde voor het tijdperk van verovering.