Rond 5.30 uur de ochtend na eerste kerstdag, 1996, vond Patsy Ramsey een losgeldbriefje op de achtertrap van het gezin en eiste $ 118.000 voor haar zesjarige dochter JonBenet, en belde 911. Later die dag ontdekte John Ramsey het lichaam van JonBenet in een logeerkamer in de kelder. Ze was gewurgd met een garrote en haar mond was gebonden met ducttape. John Ramsey verwijderde de ducttape en droeg haar lichaam naar boven.
Vanaf het begin richtte het onderzoek naar de dood van JonBenet Ramsey zich op familieleden. Boulder, Colorado onderzoekers gingen naar het Atlanta huis van de Ramseys om een aanwijzing te zoeken en dienden een huiszoekingsbevel voor hun zomerhuis in Michigan. De politie nam haar- en bloedmonsters van leden van de familie Ramsey. De Ramseys vertellen de pers: "Er is een moordenaar vrij", maar de ambtenaren van Boulder bagatelliseren het vooruitzicht dat een moordenaar stadsbewoners bedreigt.
Het onderzoek naar de moord op JonBenet Ramsey was gericht op het losgeldbriefje van drie pagina's, dat blijkbaar was geschreven op een notitieblok in het huis. Er werden handschriftmonsters genomen van de Ramseys en John Ramsey werd uitgesloten als de auteur van de notitie, maar de politie kon Patsy Ramsey niet als schrijver elimineren. Officier van justitie Alex Hunter vertelt de media dat de ouders duidelijk de focus van het onderzoek zijn.
Officier van justitie Hunter vormt een Expert Prosecution Task Force, waaronder forensisch expert Henry Lee en DNA-expert Barry Scheck. In maart 1997 wordt gepensioneerde rechercheur Lou Smit, die de moord op de Heather Dawn-kerk in Colorado Spring heeft opgelost, aangenomen om het onderzoeksteam te leiden. Smit's onderzoek zou uiteindelijk wijzen op een indringer als dader, wat in strijd was met de theorie van DA dat iemand in de familie verantwoordelijk was voor de dood van JonBenet.
Vanaf het begin van de zaak was er een meningsverschil tussen onderzoekers en het kantoor van de DA over de focus van het onderzoek. In augustus 1997 neemt rechercheur Steve Thomas ontslag en zegt dat het kantoor van de DA 'grondig gecompromitteerd' is. In september neemt Lou Smit ook ontslag en zegt hij: "Kan niet in goed geweten deel uitmaken van de vervolging van onschuldige mensen." Het boek van Lawrence Schiller, "Perfect Murder, Perfect Town", beschrijft de vete tussen politie en officieren van justitie.
Na 15 maanden onderzoek besluit de politie van Boulder de beste manier om de moord op te lossen door een onderzoek met een grote jury. In maart 1998 interviewden de politie John en Patsy Ramsey voor de tweede keer en voeren een uitgebreid interview met hun 11-jarige zoon Burke, die door sommigen in de pers als mogelijke verdachte werd gemeld. Een lek naar de nieuwsmedia geeft aan dat Burke's stem te horen was op de achtergrond van de 911-oproep die Patsy deed, hoewel ze zei dat hij sliep tot nadat de politie arriveerde.
Op 16 september 1998, vijf maanden nadat ze waren gekozen, begonnen de grote juryleden van Boulder County met hun onderzoek. Ze hoorden forensisch bewijs, handschriftanalyse, DNA-bewijs en haar- en vezelbewijs. Ze bezochten het voormalige Boulder-huis van Ramsey in oktober 1998. In december 1998 heeft de grote jury vier maanden pauze, terwijl DNA-bewijsmateriaal van andere leden van de Ramsey-familie, die geen verdachten waren, kan worden vergeleken met dat ter plaatse.
In februari 1999 eiste officier van justitie Alex Hunter dat rechercheur Lou Smit bewijsmateriaal zou teruggeven dat hij had verzameld terwijl hij aan de zaak werkte, inclusief foto's van plaats delicten. Smit weigert "zelfs als ik naar de gevangenis moet" omdat hij geloofde dat het bewijsmateriaal zou worden vernietigd als het zou worden teruggestuurd omdat het de indringer-theorie ondersteunde. Hunter diende een straatverbod in en kreeg een gerechtelijk bevel waarbij het bewijs werd geëist. Hunter weigerde ook Smit toe te staan om voor de grote jury te getuigen.
Rechercheur Lou Smit diende een motie in en vroeg rechter Roxanne Bailin om hem toe te staan de grote jury toe te spreken. Het is niet duidelijk of rechter Bailin zijn motie heeft ingewilligd, maar op 11 maart 1999 getuigde Smit voor de jury. Later diezelfde maand ondertekende officier van justitie Alex Hunter een overeenkomst waardoor Smit het bewijsmateriaal dat hij in de zaak had verzameld, kon behouden, maar verbood Smit om "eerdere gesprekken door te geven" met Ramsey officieren van justitie en het lopende onderzoek niet te verstoren.
Na een groots juryonderzoek van een jaar kondigt DS Alex Hunter aan dat er geen aanklachten zullen worden ingediend en niemand zal worden aangeklaagd voor de moord op JonBenet Ramsey. Destijds suggereerden verschillende berichten in de media dat het de getuigenis van Smit was die de grote jury ertoe bracht een aanklacht niet terug te sturen.
Ondanks de beslissing van de grote jury bleven leden van de Ramsey-familie in de media onder verdenking staan. De Ramseys hebben hun onschuld vanaf het allereerste begin afgekondigd. John Ramsey zei dat hij dacht dat iemand in de familie verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de moord op JonBenet 'ongelooflijk misselijkmakend'. Maar die ontkenningen weerhielden de pers er niet van te speculeren dat Patsy, Burke of John zelf erbij betrokken waren.
In mei 1999 werd Burke Ramsey in het geheim ondervraagd door de grote jury. De volgende dag zeiden de autoriteiten eindelijk dat Burke geen verdachte was, maar alleen een getuige. Terwijl de grote jury zijn onderzoek begon af te ronden, worden John en Patsy Ramsey gedwongen hun huis in Atlanta te verlaten om de aanval van media-aandacht te vermijden.
In maart 2002 brachten de Ramseys hun boek "The Death of Innocence" uit over de strijd die ze hebben gevoerd om hun onschuld terug te vorderen. The Ramseys hebben een reeks lasterprocedures aangespannen tegen media, waaronder de Star, de New York Post, Time Warner, the Globe en de uitgevers van het boek "A Little Girl's Dream? A JonBenet Ramsey Story".
In mei 2003 verwierp een federale rechter in Atlanta een burgerlijke rechtszaak tegen John en Patsy Ramsey en zei dat er geen bewijs was dat de ouders JonBenet hebben gedood en overvloedig bewijs dat een indringer het kind heeft gedood. De rechter bekritiseerde de politie en de FBI voor het opzetten van een mediacampagne om het gezin schuldig te laten lijken.