Na de Yalta-conferentie in februari 1945 te hebben gesloten, kwamen de "Grote Drie" geallieerde leiders, Franklin Roosevelt (Verenigde Staten), Winston Churchill (Groot-Brittannië) en Joseph Stalin (USSR) overeen elkaar opnieuw te ontmoeten na de overwinning in Europa om naoorlogse grenzen te bepalen, onderhandel verdragen en los problemen op met betrekking tot de afhandeling van Duitsland. Deze geplande bijeenkomst was hun derde bijeenkomst, de eerste was de Teheran-conferentie in november 1943. Met de Duitse overgave op 8 mei planden de leiders een conferentie in juli in de Duitse stad Potsdam.
Op 12 april stierf Roosevelt en vice-president Harry S. Truman klom op naar het presidentschap. Hoewel een relatieve neofiet in buitenlandse zaken, was Truman beduidend meer achterdochtig over de motieven en verlangens van Stalin in Oost-Europa dan zijn voorganger. Truman vertrok naar Potsdam met staatssecretaris James Byrnes en hoopte enkele concessies die Roosevelt Stalin had gegeven om de geallieerde eenheid tijdens de oorlog te behouden, terug te draaien. Bijeenkomst in het Schloss Cecilienhof, de besprekingen begonnen op 17 juli. Truman werd tijdens de conferentie voorgestaan en werd aanvankelijk geholpen door Churchill's ervaring in het omgaan met Stalin.
Dit kwam op 26 juli abrupt tot stilstand toen de conservatieve partij van Churchill verbluffend werd verslagen bij de algemene verkiezingen van 1945. De aankondiging van de resultaten op 5 juli werd uitgesteld om de stemmen van Britse troepen in het buitenland nauwkeurig te kunnen tellen. Met de nederlaag van Churchill werd de Britse oorlogsleider vervangen door de inkomende premier Clement Attlee en de nieuwe minister van Buitenlandse Zaken Ernest Bevin. Bij gebrek aan de enorme ervaring en onafhankelijke geest van Churchill, stelde Attlee zich in de laatste stadia van de gesprekken vaak uit naar Truman.
Toen de conferentie begon, hoorde Truman van de Trinity-test in New Mexico, wat duidde op de succesvolle voltooiing van het Manhattan Project en de creatie van de eerste atoombom. Toen hij deze informatie op 24 juli met Stalin deelde, hoopte hij dat het bestaan van het nieuwe wapen zijn hand zou versterken in de omgang met de Sovjetleider. Deze nieuwe maakte geen indruk op Stalin, omdat hij via zijn spionagenet van het Manhattan-project had gehoord en zich bewust was van de voortgang.
Toen de besprekingen begonnen, bevestigden de leiders dat zowel Duitsland als Oostenrijk in vier bezettingszones zouden worden verdeeld. Truman probeerde de vraag van de Sovjet-Unie naar zware reparaties vanuit Duitsland te verzachten. Gelovend dat de zware reparaties die werden geheven door het Verdrag van Versailles na de Eerste Wereldoorlog de Duitse economie die de opkomst van de nazi's leidde, hadden verlamd, werkte Truman aan het beperken van oorlogsherstel. Na uitvoerige onderhandelingen werd overeengekomen dat de Sovjetreparaties beperkt zouden blijven tot hun bezettingszone en tot 10% van de overtollige industriële capaciteit van de andere zone.
De leiders waren het er ook over eens dat Duitsland gedemilitariseerd en geïdentificeerd moest worden en dat alle oorlogsmisdadigers zouden moeten worden vervolgd. Om de eerste hiervan te bereiken, werden industrieën die verband houden met het maken van oorlogsmaterialen geëlimineerd of verminderd met de nieuwe Duitse economie die gebaseerd zou zijn op landbouw en binnenlandse productie. Onder de controversiële beslissingen die op Potsdam moesten worden genomen, behoorden die met betrekking tot Polen. Als onderdeel van de Potsdam-gesprekken kwamen de VS en Groot-Brittannië overeen de door de Sovjet-Unie gesteunde voorlopige regering van nationale eenheid te erkennen in plaats van de Poolse regering in ballingschap die sinds 1939 in Londen was gevestigd.
Bovendien stemde Truman er met tegenzin mee in te voldoen aan de Sovjet-eisen dat de nieuwe westelijke grens van Polen langs de Oder-Neisse-lijn lag. Door het gebruik van deze rivieren om de nieuwe grens aan te duiden, verloor Duitsland bijna een kwart van zijn vooroorlogse grondgebied, waarvan de meeste naar Polen gingen en een groot deel van Oost-Pruisen aan de Sovjets. Hoewel Bevin tegen de Oder-Neisse-linie pleitte, verhandelde Truman dit gebied effectief om concessies te doen over de kwestie van herstelbetalingen. De overdracht van dit grondgebied leidde tot de verplaatsing van grote aantallen etnische Duitsers en bleef tientallen jaren controversieel.
Naast deze kwesties, zagen de Potsdam-conferentie dat de geallieerden instemden met de vorming van een Raad van ministers van Buitenlandse Zaken die vredesverdragen met de voormalige bondgenoten van Duitsland zou voorbereiden. De geallieerde leiders kwamen ook overeen de Conventie van Montreux uit 1936 te herzien, die Turkije de enige controle over de Turkse Straat gaf, dat de VS en Groot-Brittannië de regering van Oostenrijk zouden bepalen en dat Oostenrijk geen schadevergoeding zou betalen. De resultaten van de Potsdam-conferentie werden formeel gepresenteerd in de Potsdam-overeenkomst die aan het einde van de vergadering op 2 augustus werd uitgegeven.
Op 26 juli, tijdens de Potsdam-conferentie, gaven Churchill, Truman en de nationalistische Chinese leider Chiang Kai-Shek de Potsdam-verklaring af waarin de voorwaarden voor overgave aan Japan werden geschetst. Herhaalde de oproep tot onvoorwaardelijke overgave, bepaalde de verklaring dat de Japanse soevereiniteit beperkt zou blijven tot de thuiseilanden, oorlogsmisdadigers zouden worden vervolgd, de autoritaire regering zou eindigen, het leger zou worden ontwapend en dat een bezetting zou plaatsvinden. Ondanks deze voorwaarden benadrukte het ook dat de geallieerden niet probeerden de Japanners als volk te vernietigen.
Japan weigerde deze voorwaarden ondanks een geallieerde dreiging die zou leiden tot "snelle en volledige vernietiging". In reactie op de Japanners beval Truman de atoombom te gebruiken. Het gebruik van het nieuwe wapen op Hiroshima (6 augustus) en Nagasaki (9 augustus) leidde uiteindelijk tot de overgave van Japan op 2 september. Vertrekkende Potsdam, zouden de geallieerde leiders elkaar niet meer ontmoeten. Het berijpen van de VS-Sovjetrelaties die tijdens de conferentie begon, escaleerde uiteindelijk in de Koude Oorlog.