Tegen de tijd dat hij 20 was, in 1520, regeerde Karel V de grootste verzameling Europese grond sinds Karel de Grote meer dan 700 jaar eerder. Charles was hertog van Bourgondië, koning van het Spaanse rijk en de Habsburgse gebieden, waaronder Oostenrijk en Hongarije, evenals de heilige Romeinse keizer; hij bleef zijn hele leven meer land verwerven. Problematisch voor Charles, maar interessant voor historici, verwierf hij deze landen stukje bij beetje - er was geen enkele erfenis - en veel van de gebieden waren onafhankelijke landen met hun eigen regeringssystemen en weinig gemeenschappelijk belang. Dit rijk, of monarchia, heeft misschien Charles macht gebracht, maar het veroorzaakte ook grote problemen.
Charles erfde het Spaanse rijk in 1516; dit omvatte het schiereiland Spanje, Napels, verschillende eilanden in de Middellandse Zee en grote delen van Amerika. Hoewel Charles een duidelijk recht had om te erven, veroorzaakte de manier waarop hij dat deed overstuur: in 1516 werd Charles namens zijn geesteszieke moeder regent van het Spaanse rijk. Slechts enkele maanden later, met zijn moeder nog in leven, verklaarde Charles zichzelf koning.
De manier waarop Charles naar de troon steeg, maakte overstuur, en sommige Spanjaarden wilden dat zijn moeder aan de macht zou blijven; anderen steunden de broer van Charles als erfgenaam. Aan de andere kant waren er velen die naar het hof van de nieuwe koning stroomden. Charles veroorzaakte meer problemen in de manier waarop hij aanvankelijk het koninkrijk regeerde: sommigen vreesden dat hij onervaren was, en sommige Spanjaarden vreesden dat Charles zich zou concentreren op zijn andere landen, zoals die hij zou erven van de heilige Romeinse keizer Maximiliaan. Deze angsten werden verergerd door de tijd die Charles nodig had om zijn andere zaken opzij te zetten en voor het eerst naar Spanje te reizen: achttien maanden.
Charles veroorzaakte andere, veel tastbaardere, problemen toen hij in 1517 aankwam. Hij beloofde een verzameling van steden genaamd de Cortes dat hij geen buitenlanders op belangrijke posities zou benoemen; vervolgens gaf hij brieven uit waarin bepaalde buitenlanders werden naturaliseerd en werden ze op belangrijke posities benoemd. Bovendien brak Charles in 1517 een grote subsidie aan de kroon door de Cortes van Castilië en brak met de traditie en vroeg om een andere grote betaling terwijl de eerste werd betaald. Tot nu toe had hij weinig tijd doorgebracht in Castilië en het geld was om zijn claim op de troon van de Heilige Romeinen te financieren, een buitenlands avontuur gevreesd door Castilianen. Dit, en zijn zwakte als het ging om het oplossen van interne conflicten tussen de steden en edelen, veroorzaakte grote overstuur.
In de jaren 1520 - 21 beleefde Spanje een grote opstand in zijn Castiliaans koninkrijk, een opstand die is beschreven als 'de grootste stedelijke opstand in het vroegmoderne Europa'. (Bonney, De Europese dynastieke staten, Longman, 1991, p. 414) Hoewel zeker waar, verhult deze verklaring een latere, maar nog steeds belangrijke, landelijke component. Er is nog steeds discussie over hoe dicht de opstand kwam om te slagen, maar deze rebellie van Castiliaanse steden - die hun eigen lokale raden of 'gemeenten' vormden - omvatte een ware mix van hedendaags wanbeheer, historische rivaliteit en politiek eigenbelang. Charles was niet helemaal de schuldige, want de druk was de afgelopen halve eeuw toegenomen toen steden het gevoel hadden steeds meer macht te verliezen tegenover de adel en de kroon.
Rellen tegen Charles waren begonnen voordat hij Spanje zelfs in 1520 had verlaten, en naarmate de rellen zich uitbreidden, begonnen steden zijn regering af te wijzen en hun eigen regering te vormen: raden genaamd comuneros. In juni 1520, toen edelen stil bleven, in de hoop te profiteren van de chaos, ontmoetten de comuneros elkaar en vormden zich samen in de Santa Junta (Heilige Liga). De regent van Charles stuurde een leger om de opstand het hoofd te bieden, maar dit verloor de propagandaoorlog toen het een brand begon uit te stoken die Medina del Campo raakte. Meer steden sloten zich vervolgens aan bij de Santa Junta.
Terwijl de opstand zich verspreidde in het noorden van Spanje, probeerde de Santa Junta aanvankelijk de moeder van Charles V, de oude koningin, aan hun zijde te krijgen voor steun. Toen dit mislukte, stuurde de Santa Junta een lijst met eisen naar Charles, een lijst die bedoeld was om hem koning te houden en zijn acties te matigen en hem meer Spaans te maken. De eisen waren onder meer dat Charles terugkeerde naar Spanje en de Cortes een veel grotere rol in de regering gaf.
Naarmate de opstand groter werd, verschenen er scheuren in de alliantie van steden, omdat elk hun eigen agenda had. De druk van het leveren van troepen begon ook te zien. De opstand verspreidde zich naar het platteland, waar mensen hun geweld richtten tegen zowel de adel als de koning. Dit was een vergissing, want de edelen die tevreden waren geweest om de opstand te laten doorgaan, reageerden nu tegen de nieuwe dreiging. Het waren de edelen die Charles uitbuitten om te onderhandelen over een nederzetting en een nobel geleid leger dat de comuneros in de strijd verpletterde.
De opstand was effectief voorbij nadat de Santa Junta was verslagen in de strijd bij Villalar in april 1521, hoewel de zakken tot begin 1522 bleven. De reactie van Charles was niet ruw gezien de normen van de dag, en de steden behielden veel van hun privileges. De Cortes zou echter nooit meer macht krijgen en werd een verheerlijkte bank voor de koning.
Charles werd geconfronteerd met een andere opstand die plaatsvond tegelijk met de Comunero-opstand, in een kleinere en minder financieel belangrijke regio van Spanje. Dit was de Germania, geboren uit een militie die was opgericht om Barbary-piraten te bestrijden, een raad die een Venetië-achtige stadstaat wilde creëren en klassenwoede evenzeer als een afkeer van Charles. De opstand werd verpletterd door de adel zonder veel kroonhulp.
Charles keerde in 1522 terug naar Spanje om de koninklijke macht te herstellen. In de komende jaren werkte hij om de relatie tussen zichzelf en de Spanjaarden te veranderen, Castiliaans te leren, met een Iberische vrouw te trouwen en Spanje het hart van zijn rijk te noemen. De steden waren gebogen en konden worden herinnerd aan wat ze hadden gedaan als ze ooit tegen Charles waren, en de edelen hadden zich een weg gebaand naar een nauwere relatie met hem.