Van 1846 tot 1848 trokken de Verenigde Staten van Amerika en Mexico ten strijde. Er waren verschillende redenen waarom ze dit deden, maar de belangrijkste waren de Amerikaanse annexatie van Texas en het verlangen van de Amerikanen naar Californië en andere Mexicaanse gebieden. De Amerikanen namen het offensief in en drongen Mexico binnen op drie fronten: van het noorden door Texas, van het oosten door de haven van Veracruz en naar het westen (het huidige Californië en New Mexico). De Amerikanen wonnen elke grote oorlogsslag, vooral dankzij superieure artillerie en officieren. In september 1847 veroverde de Amerikaanse generaal Winfield Scott Mexico City: dit was de druppel voor de Mexicanen, die uiteindelijk gingen zitten om te onderhandelen. De oorlog was rampzalig voor Mexico, omdat het werd gedwongen om bijna de helft van zijn nationale grondgebied, waaronder Californië, New Mexico, Nevada, Utah, en delen van verschillende andere huidige Amerikaanse staten weg te ondertekenen..
De Amerikaanse president James K. Polk was van plan de gebieden die hij wilde binnen te vallen en te houden, dus stuurde hij generaal Stephen Kearny ten westen van Fort Leavenworth met 1.700 mannen om New Mexico en Californië binnen te vallen en vast te houden. Kearny veroverde Santa Fe en verdeelde vervolgens zijn troepen en stuurde een groot contingent zuiden onder Alexander Doniphan. Doniphan zou uiteindelijk de stad Chihuahua innemen.
Ondertussen was de oorlog al begonnen in Californië. Kapitein John C. Frémont was in de regio geweest met 60 man: ze organiseerden Amerikaanse kolonisten in Californië om zich tegen de Mexicaanse autoriteiten te verzetten. Hij had de steun van enkele Amerikaanse marineschepen in het gebied. De strijd tussen deze mannen en de Mexicanen ging een paar maanden heen en weer totdat Kearny arriveerde met wat er nog over was van zijn leger. Hoewel hij minder dan 200 man had, maakte Kearny het verschil: in januari 1847 was het Mexicaanse noordwesten in Amerikaanse handen.
De Amerikaanse generaal Zachary Taylor was al in Texas met zijn leger wachtend op de uitbarstingen. Er was ook al een groot Mexicaans leger aan de grens: Taylor reed het twee keer begin mei 1846 tijdens de Slag bij Palo Alto en de Slag bij Resaca de la Palma. Tijdens beide veldslagen bewezen superieure Amerikaanse artillerie-eenheden het verschil.
De verliezen dwongen de Mexicanen zich terug te trekken in Monterrey: Taylor volgde en nam de stad in september 1846. Taylor trok naar het zuiden en werd verloofd door een enorm Mexicaans leger onder bevel van generaal Santa Anna in de Slag bij Buena Vista op 23 februari , 1847: Taylor overwon opnieuw.
De Amerikanen hoopten dat ze hun punt hadden bewezen: de invasie van Taylor was goed verlopen en Californië was al veilig onder controle. Ze stuurden gezanten naar Mexico in de hoop de oorlog te beëindigen en het land te krijgen dat ze wilden: Mexico zou er niets van hebben. Polk en zijn adviseurs besloten nog een leger naar Mexico te sturen en generaal Winfield Scott werd gekozen om het te leiden.
De beste route om Mexico-stad te bereiken was om door de Atlantische haven van Veracruz te gaan. In maart 1847 begon Scott zijn troepen te landen in de buurt van Veracruz. Na een korte belegering gaf de stad zich over. Scott marcheerde het binnenland in en versloeg Santa Anna tijdens de slag om Cerro Gordo op 17-18 april. Tegen augustus stond Scott aan de poorten van Mexico-Stad zelf. Hij versloeg de Mexicanen bij de veldslagen van Contreras en Churubusco op 20 augustus en kreeg een houvast in de stad. De twee partijen stemden in met een korte wapenstilstand, gedurende welke tijd Scott hoopte dat de Mexicanen eindelijk zouden onderhandelen, maar Mexico weigerde nog steeds zijn territoria naar het noorden te ondertekenen.
In september 1847 viel Scott opnieuw aan, waarbij hij het Mexicaanse fort in Molino del Rey vernietigde voordat hij het fort Chapultepec aanviel, dat ook de Mexicaanse Militaire Academie was. Chapultepec bewaakte de ingang van de stad: toen het viel, konden de Amerikanen Mexico City innemen en vasthouden. Generaal Santa Anna zag dat de stad was gevallen en trok zich terug met de troepen die hij had achtergelaten om zonder succes de Amerikaanse bevoorradingslijnen bij Puebla af te snijden. De grote gevechtsfase van de oorlog was afgelopen.
De Mexicaanse politici en diplomaten werden uiteindelijk gedwongen serieus te onderhandelen. De volgende maanden ontmoetten ze de Amerikaanse diplomaat Nicholas Trist, die door Polk was opgedragen om het Mexicaanse noordwesten te beveiligen in een vredesregeling.
In februari 1848 hebben de twee partijen overeenstemming bereikt over het Verdrag van Guadalupe Hidalgo. Mexico werd gedwongen om heel Californië, Utah en Nevada te ondertekenen, evenals delen van New Mexico, Arizona, Wyoming en Colorado in ruil voor $ 15 miljoen dollar en een vrijstelling van ongeveer $ 3 miljoen meer in eerdere aansprakelijkheid. De Rio Grande werd opgericht als de grens van Texas. Mensen die in deze gebieden wonen, waaronder verschillende stammen van indianen, behouden hun eigendommen en rechten en zouden na een jaar Amerikaans staatsburgerschap krijgen. Ten slotte zouden toekomstige meningsverschillen tussen de VS en Mexico worden opgelost door bemiddeling, niet door oorlogvoering.
Hoewel het vaak over het hoofd wordt gezien in vergelijking met de Amerikaanse burgeroorlog, die ongeveer 12 jaar later uitbrak, was de Mexicaans-Amerikaanse oorlog net zo belangrijk voor de Amerikaanse geschiedenis. De enorme territoria die tijdens de oorlog werden verworven, vormen een groot percentage van de huidige Verenigde Staten. Als een toegevoegde bonus werd goud kort daarna ontdekt in Californië, wat de nieuw verworven landen nog waardevoller maakte.
De Mexicaans-Amerikaanse oorlog was in veel opzichten een voorloper van de burgeroorlog. De meeste belangrijke burgeroorlog generaals vochten in de Mexicaans-Amerikaanse oorlog, waaronder Robert E. Lee, Ulysses S. Grant, William Tecumseh Sherman, George Meade, George McClellan, Stonewall Jackson en vele anderen. De spanning tussen de slavenstaten van de zuidelijke VS en de vrije staten van het noorden werd verergerd door de toevoeging van zoveel nieuw territorium: dit versnelde het begin van de burgeroorlog.
De Mexicaans-Amerikaanse oorlog maakte de reputatie van toekomstige Amerikaanse presidenten. Ulysses S. Grant, Zachary Taylor en Franklin Pierce vochten allemaal in de oorlog, en James Buchanan was Polks staatssecretaris tijdens de oorlog. Een congreslid met de naam Abraham Lincoln maakte naam in Washington door zich fel te verzetten tegen de oorlog. Jefferson Davis, die president van de zuidelijke staten van Amerika zou worden, onderscheidde zich ook tijdens de oorlog.
Als de oorlog een bonanza was voor de Verenigde Staten van Amerika, was het een ramp voor Mexico. Als Texas wordt meegerekend, verloor Mexico tussen 1836 en 1848 meer dan de helft van zijn nationaal grondgebied aan de VS. Na de bloedige oorlog lag Mexico fysiek, economisch, politiek en sociaal in puin. Veel boerengroepen maakten gebruik van de chaos van de oorlog om opstanden door het hele land te leiden: het ergste was in Yucatan, waar honderdduizenden mensen werden gedood.