Harry Sinclair Lewis werd geboren op 7 februari 1885 in Sauk Centre, Minnesota, de jongste van drie jongens. Sauk Centre, een landelijke prairiestad van 2.800, was de thuisbasis van voornamelijk Scandinavische families, en Lewis zei dat hij "de gewone openbare school bezocht, samen met vele Madsens, Olesons, Nelsons, Hedins, Larsons," van wie velen de modellen zouden worden voor personages in zijn romans.
Lewis schreef zich in bij Yale Univesity in 1903 en raakte al snel betrokken bij het literaire leven op de campus, schreef voor de literaire recensie en de universiteitskrant, en werkte als een parttime verslaggever de Associated Press en de lokale krant. Hij studeerde niet af tot 1908, na enige tijd vrij te hebben genomen om in Upton Sinclair's collaboratieve Helicon Home Colony in New Jersey te wonen en reisde naar Panama.
Enkele jaren na Yale dreef hij van kust naar kust en van baan naar baan, werkte hij als verslaggever en redacteur en werkte hij ook aan korte verhalen. Tegen 1914 zag hij consequent zijn korte fictie in populaire tijdschriften zoals de Saturday Evening Post, en begon te werken aan romans.
Tussen 1914 en 1919 publiceerde hij vijf romans: Onze heer Wrenn, The Trail of the Hawk, The Job, The Innocents, en Gratis lucht. "Allemaal dood voordat de inkt droog was," zei hij later.
Met zijn zesde roman, Hoofdstraat (1920), Lewis vond eindelijk commercieel en kritisch succes. Herschepping van het Sauk-centrum van zijn jeugd als Gopher Prairie, zijn schroeiende satire van de bekrompen insulariteit van het leven in de kleine stad was een hit bij lezers, die alleen al in het eerste jaar 180.000 exemplaren verkocht.
Lewis genoot van de controverse rond het boek. "Een van de meest gekoesterde Amerikaanse mythen was dat alle Amerikaanse dorpen bijzonder nobel en gelukkig waren, en hier viel een Amerikaan die mythe aan," schreef hij in 1930. "Schandalig."
Hoofdstraat werd aanvankelijk gekozen voor de Pulitzer Prize in 1921 in fictie, maar de Board of Trustees verwierp de rechters omdat de roman niet 'de gezonde sfeer van het Amerikaanse leven presenteerde', gedicteerd door de regels. Lewis vergaf het geringe niet, en toen hij in 1926 de Pulitzer kreeg voor Arrowsmith, hij weigerde het.
Lewis volgde Hoofdstraat met romans zoals Babbitt (1922), Arrowsmith (1925), mantrap (1926), Elmer Gantry (1927), The Man Who Knew Coolidge (1928) en Dodsworth (1929). In 1930 werd hij de eerste Amerikaan die de Nobelprijs voor de Literatuur ontving "vanwege zijn krachtige en grafische beschrijvingskunst en zijn vermogen om met humor en humor nieuwe soorten personages te creëren."
In zijn autobiografische verklaring aan het Nobelcomité merkte Lewis op dat hij over de hele wereld had gereisd, maar "mijn echte reizen [sic] heeft in rokende auto's gezeten, in een dorp in Minnesota, op een boerderij in Vermont, in een hotel in Kansas City of Savannah, luisterend naar de normale dagelijkse drone van wat voor mij de meest fascinerende en exotische mensen ter wereld zijn - de gemiddelde burgers van de Verenigde Staten, met hun vriendelijkheid tegenover vreemden en hun ruwe plagerijen, hun passie voor materiële vooruitgang en hun verlegen idealisme , hun interesse in de hele wereld en hun opschepperige provincialisme - de ingewikkelde complexiteit die een Amerikaanse romanschrijver mag uitbeelden. "
Lewis trouwde twee keer, eerst met Mode redacteur Grace Hegger (van 1914-1925) en vervolgens aan journalist Dorothy Thompson (van 1928 tot 1942). Elk huwelijk resulteerde in één zoon, Wells (geboren 1917) en Michael (geboren 1930). Wells Lewis sneuvelde in een gevecht in oktober 1944, op het hoogtepunt van de Tweede Wereldoorlog.
Als auteur was Lewis buitengewoon productief en schreef hij 23 romans tussen 1914 en zijn dood in 1951. Hij schreef ook meer dan 70 korte verhalen, een handvol toneelstukken en minstens één scenario. Twintig van zijn romans werden aangepast in films.
Tegen het einde van de jaren dertig tastten jaren van alcoholisme en depressie zowel de kwaliteit van zijn werk als zijn persoonlijke relaties aan. Zijn huwelijk met Dorothy Thompson mislukte gedeeltelijk omdat hij voelde dat haar professionele succes hem in vergelijking klein maakte, en hij werd steeds jaloerser dat andere schrijvers literaire legendes werden terwijl zijn oeuvre in relatieve duisternis raakte.
Zijn hart verzwakt door zwaar drinken, Lewis stierf in Rome op 10 januari 1951. Zijn gecremeerde overblijfselen werden teruggebracht naar Sauk Centre, waar hij werd begraven op het familiegraf.
In de dagen na zijn dood schreef Dorothy Thompson een nationaal gesyndiceerde eulogie voor haar voormalige echtgenoot. "Hij heeft heel veel mensen pijn gedaan," merkte ze op. “Want er was grote pijn in zichzelf, die hij soms op anderen afnam. Maar toch, in de 24 uur sinds zijn dood, heb ik sommige van die hij het meest gekwetst zien, opgelost in tranen. Er is iets verdwenen, iets verloren, ribald, groots en hoogs. Het landschap is saaier. ”