In juni 1940, terwijl de gevechten in de Tweede Wereldoorlog in Frankrijk afnamen, versnelde het tempo van de operaties in de Middellandse Zee. Het gebied was van vitaal belang voor Groot-Brittannië, dat de toegang tot het Suezkanaal moest behouden om in nauw contact te blijven met de rest van zijn rijk. Na de oorlogsverklaring van Italië aan Groot-Brittannië en Frankrijk, grepen Italiaanse troepen snel Brits Somaliland in de Hoorn van Afrika en belegerden het eiland Malta. Ze begonnen ook een reeks indringende aanvallen vanuit Libië naar het Britse Egypte.
Die herfst gingen Britse troepen in het offensief tegen de Italianen. Op 12 november 1940, vliegtuigen die vliegen vanaf HMS illustere raakte de Italiaanse marinebasis in Taranto, waarbij hij een slagschip liet zinken en twee anderen beschadigde. Tijdens de aanval verloren de Britten slechts twee vliegtuigen. In Noord-Afrika lanceerde generaal Archibald Wavell in december een grote aanval, operatie Compass, die de Italianen uit Egypte verdreef en meer dan 100.000 gevangenen gevangen nam. De volgende maand stuurde Wavell troepen naar het zuiden en ruimde de Italianen uit de Hoorn van Afrika.
Bezorgd door het gebrek aan vooruitgang van de Italiaanse leider Benito Mussolini in Afrika en de Balkan, gaf Adolf Hitler Duitse troepen toestemming om de regio binnen te komen om hun bondgenoot te helpen in februari 1941. Ondanks een marineoverwinning over de Italianen in de Slag om Kaap Matapan (27-29 maart) , 1941), verzwakte de Britse positie in de regio. Met Britse troepen die vanuit Afrika naar het noorden werden gestuurd om Griekenland te helpen, was Wavell niet in staat een nieuw Duits offensief in Noord-Afrika te stoppen en werd door generaal Erwin Rommel uit Libië teruggedreven. Tegen het einde van mei waren zowel Griekenland als Kreta in Duitse handen gevallen.
Op 15 juni probeerde Wavell het momentum in Noord-Afrika terug te winnen en lanceerde Operatie Battleaxe. Ontworpen om de Duitse Afrika Korps uit Oost-Cyrenaica te duwen en de belegerde Britse troepen in Tobruk te bevrijden, de operatie was een totale mislukking omdat de aanvallen van Wavell op de Duitse verdedigingslinies waren gebroken. Boos door het gebrek aan succes van Wavell verwijderde premier Winston Churchill hem en droeg generaal Claude Auchinleck het bevel over de regio. Eind november begon Auchinleck met Operatie Crusader die de lijnen van Rommel kon doorbreken en de Duitsers terug naar El Agheila duwde, waardoor Tobruk kon worden opgelucht.
Net als in de Eerste Wereldoorlog begon Duitsland een maritieme oorlog tegen Groot-Brittannië met behulp van U-boten (onderzeeërs) kort nadat de vijandelijkheden begonnen in 1939. Na het zinken van de voering Athenia op 3 september 1939 implementeerde de Koninklijke Marine een konvooisysteem voor koopvaardijschepen. Medio 1940 verslechterde de situatie met de overgave van Frankrijk. Opererend vanuit de Franse kust, konden U-boten verder in de Atlantische Oceaan varen, terwijl de Koninklijke Marine dun uitgerekt was vanwege het verdedigen van haar thuiswateren terwijl ze ook in de Middellandse Zee vocht. Opererend in groepen die bekend staan als "wolvenpakketten", begonnen U-boten zware verliezen toe te brengen aan Britse konvooien.
Om de druk op de Koninklijke Marine te verlichten, sloot Winston Churchill de Destroyers for Bases-overeenkomst met de Amerikaanse president Franklin Roosevelt in september 1940. In ruil voor vijftig oude torpedojagers verstrekte Churchill de VS negenennegentigjarige huurcontracten op militaire bases in Britse gebieden. Deze regeling werd in maart daaropvolgend aangevuld met het Lend-Lease-programma. Onder Lend-Lease hebben de VS enorme hoeveelheden militair materieel en voorraden aan de geallieerden geleverd. In mei 1941 klaarde het Britse fortuin op met de verovering van een Duitser Raadsel coderingsmachine. Hierdoor konden de Britten de Duitse marine-codes breken waardoor ze konvooien rond de wolvenpakketten konden sturen. Later die maand scoorde de Koninklijke Marine een overwinning toen het het Duitse slagschip zonk Bismarck na een langdurige achtervolging.
De Verenigde Staten gingen op 7 december 1941 de Tweede Wereldoorlog in, toen de Japanners de Amerikaanse marinebasis in Pearl Harbor, Hawaii aanvielen. Vier dagen later volgde nazi-Duitsland het voorbeeld en verklaarde de oorlog aan de Verenigde Staten. Eind december kwamen Amerikaanse en Britse leiders bijeen op de Arcadia-conferentie in Washington D.C. om de algemene strategie voor het verslaan van de as te bespreken. Er werd overeengekomen dat de aanvankelijke focus van de geallieerden de nederlaag van Duitsland zou zijn, omdat de nazi's de grootste bedreiging vormden voor Groot-Brittannië en de Sovjetunie. Terwijl geallieerde troepen in Europa bezig waren, zou een actie tegen de Japanners worden uitgevoerd.
Met de Amerikaanse toetreding tot de oorlog kregen de Duitse U-boten een schat aan nieuwe doelen. In de eerste helft van 1942, toen de Amerikanen langzaam anti-onderzeeër voorzorgsmaatregelen en konvooien aannamen, genoten de Duitse schippers van een "gelukkige tijd" die hen 609 koopvaardijschepen liet zinken voor slechts 22 U-boten. In de daaropvolgende anderhalf jaar ontwikkelden beide partijen nieuwe technologieën in een poging om een voorsprong op hun tegenstander te krijgen.
Het tij begon in het voordeel van de geallieerden te keren in het voorjaar van 1943, met het hoogtepunt in mei. Bekend als 'Black May' door de Duitsers, zagen de geallieerden de maand 25 procent van de U-bootvloot, terwijl ze veel minder verliezen van koopvaardijschepen leden. Met behulp van verbeterde anti-onderzeeër tactieken en wapens, samen met langeafstandsvliegtuigen en in massa geproduceerde Liberty vrachtschepen, konden de geallieerden de Slag om de Atlantische Oceaan winnen en ervoor zorgen dat mannen en voorraden Groot-Brittannië bleven bereiken.
Met de Japanse oorlogsverklaring aan Groot-Brittannië in december 1941 werd Auchinleck gedwongen enkele van zijn troepen naar het oosten over te dragen voor de verdediging van Birma en India. Profiterend van de zwakheid van Auchinleck, lanceerde Rommel een enorm offensief dat de Britse positie in de Westelijke Woestijn overwon en diep in Egypte drong totdat het werd gestopt bij El Alamein.
Boos door de nederlaag van Auchinleck, ontsloeg Churchill hem ten gunste van generaal Sir Harold Alexander. Alexander nam het bevel over en gaf de controle over zijn grondtroepen aan luitenant-generaal Bernard Montgomery. Om het verloren territorium terug te winnen, opende Montgomery de tweede slag om El Alamein op 23 oktober 1942. Door de Duitse linies aan te vallen kon het 8e leger van Montgomery eindelijk doorbreken na twaalf dagen vechten. De strijd kostte Rommel bijna al zijn wapenrusting en dwong hem zich terug te trekken naar Tunesië.
Op 8 november 1942, vijf dagen na de overwinning van Montgomery in Egypte, stormden Amerikaanse troepen aan wal in Marokko en Algerije als onderdeel van operatie Torch. Terwijl Amerikaanse commandanten de voorkeur hadden gegeven aan een directe aanval op het Europese vasteland, stelden de Britten een aanval op Noord-Afrika voor als een manier om de druk op de Sovjets te verminderen. Bewegend door minimale weerstand door Vichy Franse troepen, consolideerden Amerikaanse troepen hun positie en begonnen naar het oosten te gaan om de achterhoede van Rommel aan te vallen. Vechtend op twee fronten nam Rommel een defensieve positie in Tunesië in.
Amerikaanse troepen kwamen de Duitsers voor het eerst tegen op de Battle of Kasserine Pass (19-25 februari, 1943), waar het II Corps van generaal-majoor Lloyd Fredendall werd geleid. Na de nederlaag hebben Amerikaanse troepen enorme veranderingen doorgevoerd, waaronder reorganisatie van eenheden en commandoveranderingen. De meest opvallende hiervan was luitenant-generaal George S. Patton ter vervanging van Fredendall.