Generaal Ulysses Grant's overweldigende overwinningen op Forts Henry en Donelson in februari 1862 veroorzaakten de terugtrekking van Zuidelijke troepen, niet alleen uit de staat Kentucky maar ook uit het grootste deel van West-Tennessee. Brigadegeneraal Albert Sidney Johnston positioneerde zijn troepen, genummerd op 45.000 troepen, in en rond Corinth, Mississippi. Deze locatie was een belangrijk transportcentrum omdat het een knooppunt was voor zowel de Mobile & Ohio- als de Memphis & Charleston-spoorwegen, vaak het 'kruispunt van de Confederatie' genoemd.
In april 1862 was het leger van majoor generaal Grant van Tennessee uitgegroeid tot bijna 49.000 soldaten. Ze hadden rust nodig, dus Grant sloeg zijn kamp op aan de westkant van de Tennessee-rivier bij Pittsburg Landing terwijl hij wachtte op versterkingen en ook soldaten trainde die geen strijdervaring hadden. Grant was ook van plan met brigadegeneraal William T. Sherman voor hun aanval op het Verbonden Leger in Corinth, Mississippi. Verder wachtte Grant op het aankomen van het leger van Ohio, onder bevel van generaal-majoor Don Carlos Buell.
In plaats van te zitten en te wachten in Korinthe, had generaal Johnston zijn Zuidelijke troepen verplaatst naar Pittsburg Landing. In de ochtend van 6 april 1862 deed Johnston een verrassende aanval op Grant's Army die zijn rug tegen de Tennessee-rivier duwde. Rond 14:15 uur die dag werd Johnston achter zijn rechterknie neergeschoten en stierf binnen een uur. Voor zijn dood stuurde Johnston zijn persoonlijke arts om gewonde Union-soldaten te behandelen. Er wordt gespeculeerd dat Johnston de verwonding van zijn rechterknie niet voelde door gevoelloosheid van een wond aan zijn bekken, dat hij leed aan een duel dat werd gevochten tijdens de Texas War for Independence in 1837.
De zuidelijke troepen werden nu geleid door generaal Pierre G.T. Beauregard. Hoewel de strijdkrachten van Grant als kwetsbaar werden beschouwd, maakte Beauregard een onverstandige beslissing om te stoppen met vechten tegen de schemering van die eerste dag.
Die avond kwamen majoor-generaal Buell en zijn 18.000 soldaten eindelijk aan in het kamp van Grant in de buurt van Landing Pittsburg. 'S Morgens maakte Grant zijn tegenaanval op de Zuidelijke strijdkrachten, wat resulteerde in een grote overwinning voor het leger van de Unie. Bovendien smeedden Grant en Sherman een hechte vriendschap op het slagveld van Shiloh dat gedurende de hele burgeroorlog bij hen bleef en aantoonbaar leidde tot de ultieme overwinning door Union aan het einde van dit conflict.
De Slag om Shiloh is waarschijnlijk een van de belangrijkste veldslagen van de burgeroorlog. Naast het verliezen van de strijd, leed de Confederatie een verlies dat hen mogelijk de dood van de oorlogsbrigadegeneraal Albert Sidney Johnston had gekost die op de eerste dag van de strijd plaatsvond. De geschiedenis beschouwt generaal Johnston als de meest capabele commandant van de Confederatie op het moment van zijn dood - Robert E. Lee was op dat moment geen veldcommandant, omdat Johnston een militaire loopbaanofficier was met meer dan 30 jaar actieve ervaring. Tegen het einde van de oorlog zou Johnston de hoogste officier zijn die aan beide kanten werd gedood.
De Slag om Shiloh was de dodelijkste slag in de geschiedenis van de VS tot die tijd met slachtoffers die in totaal meer dan 23.000 voor beide partijen waren. Na de Slag bij Shiloh was het voor Grant duidelijk dat de enige manier om de Confederatie te verslaan zou zijn hun legers te vernietigen.
Hoewel Grant zowel lof als kritiek ontving voor zijn acties voorafgaand aan en tijdens de Slag om Shiloh, verwijderde majoor-generaal Henry Halleck Grant van het bevel over het leger van de Tennessee en droeg hij het bevel over aan brigadegeneraal George H. Thomas. Halleck baseerde zijn beslissing gedeeltelijk op beschuldigingen van alcoholisme door Grant en promoveerde Grant tot de tweede bevelhebber van de westerse legers, waardoor Grant in wezen een actieve veldcommandant werd. Grant wilde het bevel voeren en hij was klaar om af te treden en weg te lopen totdat Sherman hem anders overtuigde.
Na Shiloh kruipt Halleck een slak naar Corinth, waarbij Mississippi 30 dagen nodig heeft om zijn leger 19 mijl te verplaatsen en daarbij de hele Zuidelijke strijdmacht die daar is gestationeerd gewoon kan laten lopen. Onnodig te zeggen dat Grant werd teruggekeerd naar zijn functie als commandant van het leger van de Tennessee en dat Halleck de algemeen directeur van de Unie werd. Dit betekent dat Halleck van het front wegging en een bureaucraat werd met als voornaamste verantwoordelijkheid de coördinatie van alle troepen van de Unie in het veld. Dit was een belangrijke beslissing, omdat Halleck in deze positie kon excelleren en goed kon samenwerken met Grant, terwijl zij bleven vechten tegen de Confederatie.