Lang voordat de transatlantische Afrikaanse slavenhandel in Noord-Amerika werd opgericht, voerden Europeanen een transatlantische slavenhandel van indianen, beginnend met Christopher Columbus op Haïti in 1492. Europese kolonisten gebruikten het nemen van Indianen als slaven als oorlogswapen, terwijl de Native Amerikanen zelf gebruikten slavernij als een tactiek om te overleven. Samen met verwoestende ziekte-epidemieën droeg de praktijk bij aan de felle achteruitgang van de Indiase bevolking na de komst van de Europeanen.
De slavernij van indianen duurde tot ver in de achttiende eeuw, toen deze grotendeels werd vervangen door Afrikaanse slavernij. Het heeft een erfenis achtergelaten die nog steeds voelbaar is onder de inheemse bevolking in het oosten, en het is ook een van de meest verborgen verhalen in de Amerikaanse historische literatuur.
Het historische record van de Indiase slavenhandel is te vinden in ongelijksoortige en verspreide bronnen, waaronder wetgevende aantekeningen, handelstransacties, slavenbladen, overheidscorrespondentie en vooral kerkelijke archieven, waardoor het moeilijk is om de hele geschiedenis te verklaren. De Noord-Amerikaanse slavenhandel begon met de Spaanse invallen in het Caribisch gebied en het nemen van slaven door Christopher Columbus, zoals gedocumenteerd in zijn eigen tijdschriften. Elke Europese natie die Noord-Amerika koloniseerde, gebruikte Indiase slaven voor de bouw, plantages en mijnbouw op het Noord-Amerikaanse continent en vooral naar hun buitenposten in het Caribisch gebied en in de steden van Europa. Europese kolonisatoren van Zuid-Amerika maakten ook indianen tot slaaf als onderdeel van hun kolonisatiestrategie.
Nergens is er meer documentatie dan in South Carolina, wat de oorspronkelijke Engelse kolonie Carolina was, opgericht in 1670. Geschat wordt dat tussen 1650 en 1730 ten minste 50.000 Indiërs (en waarschijnlijk meer vanwege verborgen transacties om te voorkomen dat ze overheidstarieven en belastingen betalen) ) werden alleen door de Engelsen geëxporteerd naar hun Caribische buitenposten. Tussen 1670 en 1717 werden veel meer Indiërs geëxporteerd dan Afrikanen. In zuidelijke kustgebieden werden hele stammen vaker uitgeroeid door slavernij vergeleken met ziekte of oorlog. In een wet aangenomen in 1704, werden Indiase slaven dienstplichtig om te vechten in oorlogen voor de kolonie lang voor de Amerikaanse revolutie.
Indiërs bevonden zich tussen koloniale strategieën voor macht en economische controle. De pelshandel in het noordoosten, het Engelse plantagesysteem in het zuiden en het Spaanse missiesysteem in Florida botsten met grote verstoringen van de Indiase gemeenschappen. Indiërs ontheemd van de pelshandel in het noorden migreerden naar het zuiden, waar plantage-eigenaars hen bewapende om te zoeken naar slaven die in de Spaanse missiegemeenschappen woonden. De Fransen, Engelsen en Spanjaarden maakten vaak op andere manieren gebruik van de slavenhandel; ze kregen bijvoorbeeld diplomatieke gunst toen ze onderhandelden over de vrijheid van slaven in ruil voor vrede, vriendschap en militaire alliantie.
Zo vestigden de Britten banden met de Chickasaw die aan alle kanten omringd waren door vijanden in Georgië. Gewapend door de Engelsen voerde de Chickasaw uitgebreide slavenaanvallen uit in de lagere Mississippi-vallei waar de Fransen voet aan de grond hadden, die ze aan de Engelsen verkochten als een manier om de Indiase bevolking te verminderen en te voorkomen dat de Fransen ze eerst bewapenen. Ironisch genoeg geloofden de Engelsen dat het bewapenen van de Chickasaw om slavernijaanvallen uit te voeren een effectievere manier was om ze te 'beschaafden' dan de inspanningen van de Franse missionarissen.
Tussen 1660 en 1715 werden maar liefst 50.000 indianen gevangen genomen door andere indianen en verkocht aan slavernij in de kolonies Virginia en Carolina, de meeste door de gevreesde confederatie bekend als de Westos. Gedwongen uit hun huizen aan Lake Erie, begonnen de Westos in 1659 militaire slaveninvallen in Georgia en Florida uit te voeren. Hun succesvolle invallen dwongen de overlevenden uiteindelijk tot nieuwe aggregaten en sociale identiteiten, waarbij ze nieuwe polities bouwden die groot genoeg waren om zichzelf te beschermen tegen slaven.
De Indiase slavenhandel in Noord-Amerika besloeg een gebied vanaf het uiterste westen als New Mexico (toen Spaans grondgebied) noordwaarts naar de Grote Meren, en zuidwaarts naar de Landengte van Panama. Historici geloven dat de meeste, zo niet alle stammen in deze enorme strook land op de een of andere manier in de slavenhandel verstrikt zijn geraakt, hetzij als gevangenen of als handelaren. Voor de Europeanen was slavernij een onderdeel van de grotere strategie om het land te ontvolken om plaats te maken voor Europese kolonisten. Al in 1636 na de Pequot-oorlog waarbij 300 Pequots werden afgeslacht, werden degenen die overbleven in slavernij verkocht en naar Bermuda gestuurd; veel van de Indiaanse overlevenden van de oorlog van koning Philip (1675-1676) werden tot slaaf gemaakt. Belangrijke slavenhavens waren Boston, Salem, Mobile en New Orleans. Vanuit die havens werden indianen door de Engelsen, Martinique en Guadalupe door de Fransen en de Antillen door de Nederlanders naar Barbados verscheept. Indiase slaven werden ook naar de Bahama's gestuurd als het "breekterrein" waar ze mogelijk zijn teruggevoerd naar New York of Antigua.
Volgens het historische record maakten Indiërs geen goede slaven. Toen ze niet ver van hun thuisland werden verscheept, ontsnapten ze te gemakkelijk en kregen ze onderdak van andere indianen, zo niet in hun eigen gemeenschap. Ze stierven in grote aantallen op de transatlantische reizen en bezweken gemakkelijk aan Europese ziekten. Tegen 1676 had Barbados de Indiase slavernij verboden, omdat de gewoonte "te bloedig en te gevaarlijk was om hier te blijven".
Toen de Indiase slavenhandel aan het einde van de 18e eeuw (tegen die tijd meer dan 300 jaar oud) plaatsmaakte voor de Afrikaanse slavenhandel, begonnen inheemse Amerikaanse vrouwen te trouwen met geïmporteerde Afrikanen, waardoor nakomelingen van gemengd ras werden geproduceerd waarvan de inheemse identiteit door de tijd was verdoezeld. In het koloniale project om het landschap van Indianen te elimineren, werden deze mensen van gemengd ras eenvoudigweg 'gekleurde' mensen genoemd door bureaucratische uitwisselingen in openbare archieven.
In sommige gevallen, zoals in Virginia, zelfs wanneer mensen werden aangewezen als Indianen op geboorte- of overlijdenscertificaten of andere openbare registers, werden hun registers gewijzigd in "gekleurd". Volkstellingstellers, die het ras van een persoon aan hun uiterlijk bepaalden, vaak geregistreerd gemengd- race mensen als gewoon zwart, niet Indisch. Het resultaat is dat er vandaag een bevolking is van mensen met een Indiaanse afkomst en identiteit (vooral in het noordoosten) die niet door de samenleving als geheel worden erkend en soortgelijke omstandigheden delen met de Freedmen of the Cherokee en andere vijf beschaafde stammen.