De pest van de zesde eeuw was een verwoestende epidemie die voor het eerst werd opgemerkt in Egypte in 541 CE Het kwam naar Constantinopel, de hoofdstad van het Oost-Romeinse rijk (Byzantium), in 542, en verspreidde zich vervolgens door het rijk, oost naar Perzië en in delen van Zuid-Europa. De ziekte zou de komende vijftig jaar weer enigszins frequent oplaaien en pas in de 8e eeuw grondig worden overwonnen. De zesde-eeuwse pest was de vroegste pestpandemie die betrouwbaar in de geschiedenis werd vastgelegd.
De pest van Justinianus of de pest van Justinianus, omdat deze het Oost-Romeinse rijk trof tijdens het bewind van keizer Justinianus. Het werd ook gemeld door de historicus Procopius dat Justinianus zelf het slachtoffer werd van de ziekte. Hij herstelde natuurlijk en bleef meer dan tien jaar regeren.
Net als in de Zwarte Dood van de 14e eeuw, wordt de ziekte die Byzantium trof in de zesde eeuw verondersteld "pest" te zijn geweest. Uit hedendaagse beschrijvingen van symptomen blijkt dat de builenpuistjes, de pneumonie en de septikemische vormen van de pest allemaal aanwezig waren.
De voortgang van de ziekte was vergelijkbaar met die van de latere epidemie, maar er waren een paar opmerkelijke verschillen. Veel pestslachtoffers ondergingen hallucinaties, zowel vóór het begin van andere symptomen als nadat de ziekte aan de gang was. Sommigen ervoeren diarree. En Procopius beschreef patiënten die meerdere dagen samen waren als ofwel het betreden van een diep coma of het ondergaan van een "gewelddadig delirium." Geen van deze symptomen werden vaak beschreven in de 14e-eeuwse pest.
Volgens Procopius begon de ziekte in Egypte en verspreidde zich langs handelsroutes (met name over zee) naar Constantinopel. Een andere schrijver, Evagrius, beweerde echter dat de oorzaak van de ziekte in Axum lag (het huidige Ethiopië en Oost-Soedan). Tegenwoordig bestaat er geen consensus over de oorsprong van de pest. Sommige geleerden geloven dat het de oorsprong van de Zwarte Dood in Azië deelde; anderen denken dat het uit Afrika is ontstaan, in de huidige landen van Kenia, Oeganda en Zaïre.
Vanuit Constantinopel verspreidde het zich snel door het rijk en verder; Procopius beweerde dat het 'de hele wereld omarmde en de levens van alle mensen verwoestte'. In werkelijkheid reikte de pest niet veel verder naar het noorden dan de havensteden van de mediterrane kust van Europa. Het verspreidde zich echter oostwaarts naar Perzië, waar de gevolgen blijkbaar net zo verwoestend waren als in Byzantium. Sommige steden op gemeenschappelijke handelsroutes waren bijna verlaten nadat de pest toesloeg; anderen werden nauwelijks aangeraakt.
In Constantinopel leek het ergste voorbij te zijn toen de winter in 542 aanbrak. Maar toen de volgende lente aanbrak, waren er verdere uitbraken in het hele rijk. Er zijn zeer weinig gegevens over hoe vaak en waar de ziekte in de komende decennia uitbrak, maar het is bekend dat de pest gedurende de rest van de 6e eeuw periodiek terugkeerde en endemisch bleef tot de 8e eeuw.
Er zijn momenteel geen betrouwbare cijfers over degenen die stierven in de pest van Justinianus. Er zijn op dit moment zelfs geen echt betrouwbare cijfers voor het bevolkingsaantal in het Middellandse Zeegebied. Bijdragen aan de moeilijkheid om het aantal sterfgevallen als gevolg van pest zelf te bepalen, is het feit dat voedsel schaars werd, dankzij de sterfgevallen van veel mensen die het groeiden en transporteerden. Sommigen stierven aan de honger zonder ooit een pestsymptoom te ervaren.
Maar zelfs zonder harde en snelle statistieken is het duidelijk dat het sterftecijfer onmiskenbaar hoog was. Procopius rapporteerde dat maar liefst 10.000 mensen per dag omkwamen tijdens de vier maanden dat de pest Constantinopel verwoestte. Volgens een reiziger, Johannes van Efeze, leed Byzantium's hoofdstad meer doden dan welke andere stad ook. Naar verluidt zaten duizenden lijken in de straten, een probleem dat werd verholpen door enorme kuilen over de Gouden Hoorn te laten graven om ze vast te houden. Hoewel John verklaarde dat deze putten elk 70.000 lichamen bevatten, was het nog steeds niet genoeg om alle doden vast te houden. Lijken werden in de torens van de stadsmuren geplaatst en in huizen achtergelaten om te rotten.
De cijfers zijn waarschijnlijk overdreven, maar zelfs een fractie van de gegeven totalen zou de economie en de algehele psychologische toestand van de bevolking ernstig hebben beïnvloed. Moderne schattingen - en dat kunnen op dit moment alleen schattingen zijn - suggereren dat Constantinopel van een derde tot de helft van zijn bevolking verloor. Er vielen waarschijnlijk meer dan 10 miljoen doden in de Middellandse Zee, en mogelijk wel 20 miljoen, voordat de ergste pandemie voorbij was.
Er is geen documentatie ter ondersteuning van een onderzoek naar de wetenschappelijke oorzaken van de ziekte. Chronicles, aan een man, schrijven de pest toe aan de wil van God.
De wilde hysterie en paniek die Europa kenmerkten tijdens de Zwarte Dood waren afwezig in Constantinopel uit de zesde eeuw. Mensen leken deze specifieke catastrofe te accepteren als een van de vele tegenslagen van die tijd. Religiositeit onder de bevolking was net zo opmerkelijk in het zesde-eeuwse Oost-Rome als in het 14e-eeuwse Europa, en dus was er een toename van het aantal mensen dat kloosters binnenging, evenals een toename van donaties en legaten aan de kerk.
De sterke bevolkingsafname resulteerde in een tekort aan mankracht, wat leidde tot een stijging van de arbeidskosten. Als gevolg hiervan steeg de inflatie. De belastinggrondslag kromp, maar de behoefte aan belastinginkomsten niet; sommige stadsbesturen verlagen daarom de lonen voor publiek gesponsorde artsen en leraren. De last van de dood van landeigenaren en arbeiders in de landbouw was tweeledig: de verminderde voedselproductie veroorzaakte tekorten in de steden, en de oude praktijk van buren die de verantwoordelijkheid op zich namen om belasting te betalen over leeg land, veroorzaakte een grotere economische druk. Om dit laatste te verlichten, bepaalde Justinianus dat aangrenzende landeigenaren niet langer de verantwoordelijkheid voor verlaten eigendommen zouden moeten dragen.