Massachusetts Bay Colony werd in 1630 geregeld door een groep puriteinen uit Engeland onder leiding van gouverneur John Winthrop. De subsidie die de groep in staat stelde om een kolonie in Massachusetts te stichten, werd verleend door koning Charles I aan de Massachusetts Bay Company. Terwijl het bedrijf bedoeld was om de rijkdom van de Nieuwe Wereld over te dragen aan aandeelhouders in Engeland, brachten de kolonisten het charter zelf over naar Massachusetts. Door dit te doen, veranderden ze een commerciële onderneming in een politieke.
De Mayflower bracht een mengeling van Engelse en Nederlandse separatisten, de pelgrims, naar Amerika in 1620. Eenenveertig kolonisten aan boord van het schip ondertekenden de Mayflower Compact, op 11 november 1620. Dit was het eerste schriftelijke regeringskader in de Nieuwe Wereld.
In 1629 verliet een vloot van 12 schepen bekend als de Winthrop Fleet Engeland en ging op weg naar Massachusetts. Het bereikte Salem, Massachusetts op 12 juni. Winthrop zeilde zelf aan boord van de Arbella. Het was terwijl hij nog aan boord was Arbella dat Winthrop een beroemde toespraak hield waarin hij zei:
"[F] of wee moeten overwegen dat wee als een Citty op een heuvel zal zijn, de eies van alle mensen uppon; zo wee dat als wee vals omgaan met onze god in deze worke wee hebben ondernomen en dus ervoor zorgen dat hij zich terugtrekt zijn huidige hulp van ons, wee zullen een verhaal en een bijwoord worden door de wereld, wee zullen de mond van vijanden openen om kwaad over de wegen van god en alle professours in godsnaam te spreken ... "
Deze woorden belichamen de geest van de puriteinen die de Massachusetts Bay Colony hebben gesticht. Hoewel ze naar de Nieuwe Wereld emigreerden om hun religie vrij te kunnen beoefenen, wilden ze geen vrijheid van religie voor andere kolonisten.
Hoewel de vloot van Winthrop op Salem landde, bleven ze niet: de kleine nederzetting kon gewoon geen honderden extra kolonisten ondersteunen. Binnen korte tijd waren Winthrop en zijn groep op uitnodiging van Winthrops studievriend William Blackstone verhuisd naar een nieuwe locatie op een nabijgelegen schiereiland. In 1630 hernoemden ze hun nederzetting Boston naar de stad die ze in Engeland hadden verlaten.
In 1632 werd Boston de hoofdstad van de Massachusetts Bay Colony. Tegen 1640 hadden honderden meer Engelse puriteinen zich aangesloten bij Winthrop en Blackstone in hun nieuwe kolonie. Tegen 1750 woonden meer dan 15.000 kolonisten in Massachusetts.
Tijdens het eerste decennium van de Massachusetts Bay Colony vonden verschillende politieke crises plaats die zich gelijktijdig ontvouwden over de manier waarop religie in de kolonie werd beoefend. Een daarvan staat bekend als de "Antinomiaanse crisis" die resulteerde in het vertrek van Anne Hutchinson (1591-1643) uit Massachusetts Bay. Ze predikte op een manier die de leiders van de kolonie niet waardig bleek en werd berecht in burgerlijke en kerkelijke hoven, die culmineerden in haar excommunicatie op 22 maart 1638. Ze vestigde zich vervolgens in Rhode Island en stierf een paar jaar later in de buurt van Westchester, New York.
Historicus Jonathan Beecher Field heeft erop gewezen dat wat er met Hutchinson is gebeurd, vergelijkbaar is met andere ballingen en vertrek in de begindagen van de kolonie. In 1636 bijvoorbeeld, vanwege religieuze verschillen, nam de puriteinse kolonist Thomas Hooker (1586-1647) zijn congregatie mee om de kolonie Connecticut te stichten. In datzelfde jaar werd Roger Williams (1603-1683) verbannen en richtte uiteindelijk de kolonie Rhode Island op.
In de vroegste dagen van de Massachusetts Bay Colony voerden de puriteinen in 1637 een vernietigingsoorlog tegen de Pequots en een uitputtingsoorlog tegen de Narragansetts. In 1643 gaven de Engelsen het Narragansett-sachem (leider) Miantonomo (1565-1643) over aan zijn vijanden de Mohegan, waar hij summier werd gedood. Maar beginnend met de inspanningen van John Eliot (1604-1690) werkten zendelingen in de kolonie om de lokale indianen in puriteinse christenen te veranderen. In maart 1644 onderwierp de Massachuset-stam zich aan de kolonie en stemde ermee in religieuze instructie te nemen.
Eliot richtte 'biddende steden' in de kolonie op, geïsoleerde nederzettingen zoals Natick (opgericht in 1651), waar nieuw bekeerde mensen gescheiden van Engelse kolonisten en onafhankelijke indianen konden wonen. De nederzettingen waren georganiseerd en aangelegd als een Engels dorp, en de bewoners waren onderworpen aan een wettelijke code die vereiste dat traditionele praktijken werden vervangen door die in de Bijbel verboden.
De biddende steden wekten verschil van mening in de Europese nederzettingen en in 1675 beschuldigden de kolonisten de zendelingen en hun bekeerlingen van verraad. Alle indianen die loyaliteit aan de Engelsen beweerden, werden verzameld en op Deer Island geplaatst zonder voldoende voedsel en onderdak. De oorlog van koning Philip brak uit in 1675, een gewapend conflict tussen Engelse kolonisten en de indianen onder leiding van Metacomet (1638-1676), de Wampanoag-chef die de naam 'Philip' had aangenomen. Sommige van de Massachusetts Bay Indian bekeerlingen ondersteunden de koloniale militie als verkenners en waren cruciaal voor de uiteindelijke koloniale overwinning in 1678. Echter, in 1677, bevonden de bekeerlingen die niet waren gedood, verkocht in slavernij of naar het noorden gedreven zich beperkt tot biddende steden die waren in wezen voorbehouden voor mensen die als bedienden en pachtboeren moesten leven.
Massachusetts speelde een sleutelrol in de Amerikaanse revolutie. In december 1773 was Boston de locatie van de beroemde Boston Tea Party in reactie op de Tea Act die door de Britten was aangenomen. Het parlement reageerde door handelingen goed te keuren om de kolonie te besturen, waaronder een marineblokkade van de haven. Het eerste continentale congres werd gehouden op 5 september 1774 in Philadelphia, en vijf mannen uit Massachusetts waren aanwezig: John Adams, Samuel Adams, Thomas Cushing en Robert Treat Paine.
Op 19 april 1775 waren Lexington en Concord, Massachusetts, de plaatsen waar de eerste schoten werden afgevuurd tijdens de Revolutionaire Oorlog. Hierna belegerden de kolonisten Boston, dat door de Britse troepen werd gehouden. Het beleg eindigde uiteindelijk toen de Britten in maart 1776 evacueerden. Ondertekenaars van de Onafhankelijkheidsverklaring van Massachusetts op 4 juli 1776 waren John Hancock, Samuel Adams, John Adams, Robert Treat Paine en Elbridge Gerry. De oorlog duurde nog zeven jaar met veel vrijwilligers uit Massachusetts die vochten voor het Continentale leger.