Van muizen en mannen is het bekendste werk van John Steinbeck. De novelle uit 1937 vertelt het verhaal van George Milton en Lennie Small, twee arbeidsmigranten die van boerderij naar boerderij reizen op zoek naar werk in Californië in het Depressie-tijdperk.
Het verhaal begint met twee jeugdvrienden, George Milton en Lennie Small, die door Californië reizen op zoek naar werk. Lennie drinkt uit een plas stilstaand water en George verwijt hem. Wanneer Lennie stopt met het drinken van water, herinnert George hem eraan dat ze nog maar een kleine weg te gaan hebben tot ze aankomen bij hun volgende boerderij.
George merkt dat Lennie niet echt luistert; in plaats daarvan heeft Lennie zich gericht op het aaien van een dode muis die in zijn zak zit. George vermeldt dat Lennie de gewoonte van zijn tante Clara heeft overgenomen en herinnert Lennie er vervolgens aan dat hij altijd de muizen doodde. George gooit de muis boos in het bos.
De twee mannen vestigen zich in het bos voor de nacht. Ze eten een bonenmaaltijd en praten bij het vuur over hun dromen om genoeg geld te verdienen om hun eigen land te kopen, met konijnen om voor te zorgen.
De volgende ochtend komen George en Lennie op de ranch aan en ontmoeten hun baas (alleen "de baas" genoemd). De baas vertelt hen dat ze de avond ervoor hadden moeten aankomen; dankzij hun vertraagde aankomst moeten ze wachten tot de volgende dag om te beginnen met werken. Tijdens het gesprek spreekt George voor zichzelf en Lennie, wat de baas frustreert. Zodra Lennie eindelijk spreekt, stemt de baas ermee in de mannen in te huren.
Vervolgens ontmoeten George en Lennie Curley, de zoon van de baas. Curley probeert hen te intimideren - vooral Lennie - maar zodra hij vertrekt, leren ze wat roddels over zijn personage van Candy, een van de ranchhanden. Candy legt uit dat Curley een goede vechter is die de finale van de Gouden Handschoenen heeft gehaald, maar dat hij "boos op [grote jongens] is omdat hij geen grote kerel is".
Curley's vrouw verschijnt kort en stelt zich voor aan George en Lennie. Lennie kan zijn ogen niet van haar afhouden, maar de boerenhanden waarschuwen hem tegen haar te praten en beschrijven haar als flirterig en 'een taart'.
Lennie is bang dat hij met Curley moet vechten, maar George stelt hem gerust en instrueert hem naar hun vooraf bepaalde schuilplaats te gaan als er een gevecht begint. Lennie en George ontmoeten ook twee andere ranchhanden - Slim en Carlson - en leren dat de hond van Slim onlangs een nest puppy's heeft gekregen.
In het stapelbedhuis ontmoeten George en Slim elkaar. George bedankt Slim voor het toestaan dat Lennie een van de puppy's neemt. Terwijl het gesprek voortgaat, vertelt George Slim de waarheid over waarom hij en Lennie hun vorige boerderij hebben verlaten: Lennie, die graag zachte dingen aanraakt, probeerde de rode jurk van een vrouw te aaien, waardoor mensen gingen denken dat hij haar had verkracht. George legt uit dat Lennie een zachtaardig persoon is en dat hij de vrouw nooit heeft verkracht.
Candy en Carlson komen aan en het gesprek draait om het onderwerp van de oudere hond van Candy. Candy houdt duidelijk van het dier en wil hem niet laten gaan, maar hij erkent ook dat de hond lijdt; plus, volgens Carlson, "we kunnen niet slapen met hem stinkend hier in de buurt." Candy stemt er uiteindelijk mee in om de hond te laten gaan en Carlson neemt de hond mee met een schop om zijn leven te beëindigen.
Later bespreken George en Lennie hun plan om wat geld te sparen en eigen grond te kopen. Met kinderlijke fascinatie en hoop vraagt Lennie George om steeds meer elementen van de ingebeelde boerderij te beschrijven. Candy hoort het gesprek af en zegt dat hij wil meedoen met zijn eigen spaargeld. George is in eerste instantie sceptisch, maar uiteindelijk stemt hij ermee in Candy het plan binnen te laten, overtuigd door het feit dat Candy al veel geld heeft bespaard. De drie mannen komen overeen het plan geheim te houden.
Terwijl ze dit pact sluiten, verschijnt er een geïrriteerde Curley die begint te vechten met Lennie. Lennie wil niet vechten en smeekt George om hulp. Curley slaat Lennie in het gezicht en, tegen zijn eigen beloften in om Lennie te beschermen, moedigt George Lennie aan om terug te vechten. In nerveuze vergelding grijpt Lennie Curley's vuist in de zijne en knijpt; Dientengevolge begint Curley "te ploffen als een vis aan een lijn."
Lennie en Curley zijn gescheiden en het wordt duidelijk dat Curley's hand verbrijzeld is. Hij haast zich naar de dokter, maar niet voordat hij en de anderen overeenkomen geen woord te zeggen over wat er met iemand anders is gebeurd. Nadat Curley is weggehaald, legt George uit dat Lennie alleen zo handelde omdat hij bang was. Hij probeert vervolgens zijn vriend te kalmeren door hem te vertellen dat hij niets verkeerd heeft gedaan en dat hij de konijnen op hun land nog steeds kan verzorgen.
Die nacht, nadat iedereen naar de stad is gegaan, is Lennie op de boerderij op bezoek bij zijn puppy. Hij loopt langs de kamer van Crooks, de Afro-Amerikaanse stalhand die in een apart onderkomen woont omdat de andere boerenhanden hem niet in het stapelbedhuis toelaten. De twee mannen beginnen te praten en Crooks stelt hem enkele indringende vragen over zijn relatie met George. Op een gegeven moment suggereert Crooks dat George die nacht niet zal terugkeren, wat Lennie bang maakt, maar Crooks vestigt hem.
Lennie laat zien dat hij, George en Candy van plan zijn om te sparen voor hun eigen stuk land. Bij het horen van dit, noemt Crooks het idee 'gek' en zegt dat 'iedereen een klein stukje wil' ... niemand krijgt geen land. Het is gewoon in hun hoofd. ”Voordat Lennie kan reageren, komt Candy binnen en neemt deel aan het gesprek, ook over hun plan om wat land te kopen. Hierop drukt Crooks opnieuw zijn scepsis uit, hoewel Lennie en Candy niet overtuigd zijn.
Onverwacht verschijnt de vrouw van Curley, die zegt dat ze Curley zoekt en de aandacht trekt van de drie mannen die met hen flirt. De mannen vertellen haar dat ze niet weten waar Curley is. Als ze vraagt hoe Curley zijn hand bezeert, liegen de mannen en zeggen dat het in een machine is vastgelopen. Curley's vrouw beschuldigt de mannen boos van het verbergen van de waarheid en Crooks zegt haar te vertrekken. Deze reactie maakt haar nog verder kwaad; ze slingert raciale bijnamen naar Crooks en dreigt hem te laten lynchen. Machteloos wendt Crooks zijn blik af en verontschuldigt zich plat bij haar. Candy probeert Crooks te verdedigen, maar Curley's vrouw antwoordt dat niemand hen over haar zou geloven. Voordat ze wegglijdt, zegt ze dat ze blij is dat Lennie Curley's hand verpletterde.
Zodra de vrouw van Curley weggaat, horen de drie mannen de andere boerderijhanden. Lennie en Candy keren terug naar het stapelbedhuis en laten Crooks weer aan zichzelf over.
De volgende middag zit Lennie in de schuur met zijn puppy, die is gestorven als gevolg van zijn onduidelijke aanraking. Terwijl hij het lichaam begraaft, maakt Lennie zich zorgen dat George erachter zal komen en dat de openbaring ervoor zal zorgen dat George Lennie verbiedt om konijnen op hun boerderij te verzorgen.
Curley's vrouw komt de schuur binnen. Lennie begrijpt dat hij niet met haar mag praten, maar ze praten toch. Curley's vrouw beschrijft haar jeugdige dromen - nu verpletterd - van het worden van een Hollywood-actrice, evenals haar wrok jegens haar man. Lennie vertelt vervolgens de vrouw van Curley hoe hij graag zachte dingen aait, zoals konijnen. Curley's vrouw laat Lennie haar haar strelen, maar Lennie omklemt haar te strak en ze kronkelt in zijn greep. Lennie schudt haar - zo hard dat "haar lichaam flopte als een vis" - en breekt haar nek. Hij rent weg.
Candy ontdekt het lichaam van Curley's vrouw in de schuur. Hij rent weg om George te halen, die meteen herkent wat Lennie heeft gedaan, besluit dat ze weg moeten lopen en de anderen het lichaam moeten laten vinden. Zodra Curley het nieuws hoort, besluit hij snel dat Lennie haar moet hebben vermoord. Curley en de andere boerenhanden gaan op weg om Lennie uit wraak te doden, alleen kunnen ze Carlson's Luger-pistool niet vinden.
George wordt verondersteld lid te worden van de zoekpartij, maar hij sluipt weg, wetende dat Lennie naar hun vooraf ingestelde schuilplaats is gegaan.
Lennie zit aan de rivier, wachtend op George en maakt zich zorgen over hoe hij zou reageren. Hij begint te hallucineren; eerst stelt hij zich voor dat hij met zijn tante Clara praat, dan stelt hij zich een gesprek voor met een gigantisch konijn.
George arriveert op de schuilplaats. Hij stelt Lennie gerust dat hij hem niet zal verlaten en beschrijft het land dat ze samen zullen bezitten, wat Lennie kalmeert. Terwijl de twee mannen praten, hoort George Curley's zoektocht dichterbij komen. Hij heft Carlson's Luger-pistool tegen de achterkant van Lennie's hoofd, zodat Lennie het niet kan zien. George aarzelt eerst en blijft Lennie kalm vertellen over hun boerderij, maar net voordat Curley en de anderen arriveren, haalt hij eindelijk de trekker over.
De andere mannen nemen het toneel over. Slim vertelt George dat hij deed wat hij moest doen, en Carlson zegt tegen Curley: "Wat denk je nou in godsnaam te eten van die twee jongens?"