Christopher Columbus keerde terug van zijn eerste reis in maart 1493, nadat hij de Nieuwe Wereld had ontdekt ... hoewel hij het niet wist. Hij geloofde nog steeds dat hij enkele onbekende eilanden in de buurt van Japan of China had gevonden en dat verder onderzoek nodig was. Zijn eerste reis was een beetje een fiasco geweest, want hij was een van de drie schepen die hem waren toevertrouwd kwijtgeraakt en hij bracht niet veel goud of andere waardevolle voorwerpen terug. Hij had echter een handvol verfomfaaide inboorlingen die hij had genomen op het eiland Hispaniola, en hij was in staat om de Spaanse kroon te overtuigen om de tweede reis van ontdekking en kolonisatie te financieren.
De tweede reis was een grootschalig kolonisatie- en verkenningsproject. Columbus kreeg 17 schepen en meer dan 1.000 man. Op deze reis waren voor het eerst Europese gedomesticeerde dieren zoals varkens, paarden en runderen opgenomen. Columbus 'bevelen waren om de nederzetting op Hispaniola uit te breiden, de inboorlingen tot het christendom te bekeren, een handelspost op te zetten en zijn verkenningen voort te zetten op zoek naar China of Japan. De vloot vertrok op 13 oktober 1493 en maakte een uitstekende tijd, eerste land waarneming op 3 november.
Het eiland dat het eerst werd gezien, heette Dominica door Columbus, een naam die het tot op de dag van vandaag heeft behouden. Columbus en enkele van zijn mannen bezochten het eiland, maar het werd bewoond door felle Cariben en ze bleven niet erg lang. Verderop ontdekten en verkenden ze een aantal kleine eilanden, waaronder Guadalupe, Montserrat, Redondo, Antigua en verschillende andere in de keten Benedenwindse eilanden en de Kleine Antillen. Hij bezocht ook Puerto Rico voordat hij terugging naar Hispaniola.
Columbus had het jaar daarvoor tijdens zijn eerste reis een van zijn drie schepen vernield. Hij was gedwongen 39 van zijn mannen achter te laten op Hispaniola, in een kleine nederzetting genaamd La Navidad. Bij terugkeer op het eiland ontdekte Columbus dat de mannen die hij had verlaten de inheemse bevolking boos hadden gemaakt door lokale vrouwen te verkrachten. De inboorlingen hadden de nederzetting aangevallen en de Europeanen afgeslacht tot de laatste man. Columbus legde de schuld bij Caonabo, een rivaliserend opperhoofd, in overleg met zijn oorspronkelijke bondgenoot Guacanagarí. Columbus en zijn mannen vielen aan, routeerden Caonabo en namen veel van zijn mensen als slaven.
Columbus stichtte de stad Isabella aan de noordkust van Hispaniola en bracht de komende vijf maanden door om de nederzetting te vestigen en het eiland te verkennen. Het bouwen van een stad in een stomend land met onvoldoende voorzieningen is hard werken, en veel van de mannen werden ziek en stierven. Het bereikte het punt waarop een groep kolonisten, onder leiding van Bernal de Pisa, probeerde te vangen en te vertrekken met verschillende schepen en terug te gaan naar Spanje: Columbus hoorde van de opstand en strafte de plotters. De nederzetting van Isabella bleef maar bloeide nooit. Het werd verlaten in 1496 ten gunste van een nieuwe site, nu Santo Domingo.
Columbus verliet de nederzetting van Isabella in handen van zijn broer Diego in april, op weg om de regio verder te verkennen. Hij bereikte Cuba (dat hij tijdens zijn eerste reis had ontdekt) op 30 april en verkende het enkele dagen voordat hij op 5 mei naar Jamaica vertrok. Hij bracht de volgende weken door met het verkennen van de verraderlijke scholen rond Cuba en tevergeefs op zoek naar het vasteland . Ontmoedigd keerde hij terug naar Isabella op 20 augustus 1494.
Columbus was door de Spaanse kroon benoemd tot gouverneur en onderkoning van het nieuwe land en gedurende anderhalf jaar probeerde hij zijn werk te doen. Helaas was Columbus een goede kapitein van het schip, maar een waardeloze beheerder, en die kolonisten die nog overleefden, groeiden hem. Het goud dat hen was beloofd, is nooit uitgekomen en Columbus heeft het meeste van wat weinig rijkdom voor zichzelf had behouden. De voorraad begon op te raken, en in maart 1496 keerde Columbus terug naar Spanje om meer middelen te vragen om de worstelende kolonie in leven te houden.
Columbus bracht veel inheemse slaven mee. Columbus, die opnieuw goud en handelsroutes had beloofd, wilde niet met lege handen naar Spanje terugkeren. Koningin Isabella, ontsteld, veroordeelde dat de inwoners van de Nieuwe Wereld het onderwerp waren van de Spaanse kroon en daarom niet tot slaaf konden worden gemaakt. De praktijk van het tot slaaf maken van inheemse bevolkingsgroepen ging echter door.
De tweede reis van Columbus markeerde het begin van het kolonialisme in de Nieuwe Wereld, waarvan het maatschappelijk belang niet kan worden overschat. Door een permanente positie te vestigen, zette Spanje de eerste stappen in de richting van hun machtige rijk van de daaropvolgende eeuwen, een rijk dat werd gebouwd met goud en zilver van de Nieuwe Wereld.
Toen Columbus slaven terugbracht naar Spanje, zorgde hij er ook voor dat de kwestie van de slavernij in de Nieuwe Wereld openlijk werd uitgezonden en koningin Isabella besloot dat haar nieuwe onderdanen niet tot slaaf konden worden gemaakt. Hoewel Isabella misschien enkele gevallen van slavernij heeft voorkomen, waren de verovering en kolonisatie van de Nieuwe Wereld verwoestend en dodelijk voor de inheemse Amerikanen: de inheemse bevolking daalde met ongeveer 80% tussen 1492 en het midden van de 17e eeuw. De daling werd voornamelijk veroorzaakt door de komst van oude wereldziekten, maar andere indianen stierven als gevolg van gewelddadige conflicten of slavernij.
Velen van hen die met Columbus op zijn tweede reis zeilden, speelden vervolgens zeer belangrijke rollen in de geschiedenis van de Nieuwe Wereld. Deze eerste kolonisten hadden grote invloed en macht in de loop van de komende decennia van geschiedenis in hun deel van de wereld.