Op 11 mei 1502 vertrok Christopher Columbus op zijn vierde en laatste reis naar de Nieuwe Wereld met een vloot van vier schepen. Zijn missie was om onbekende gebieden ten westen van het Caribisch gebied te verkennen in de hoop een doorgang naar het oosten te vinden. Terwijl Columbus delen van Zuid-Midden-Amerika verkende, desintegreerden zijn schepen tijdens de reis, waardoor Columbus en zijn mannen bijna een jaar strandden.
Er was veel gebeurd sinds Columbus 'moedige ontdekkingstocht in 1492. Na die historische reis werd Columbus teruggestuurd naar de Nieuwe Wereld om een kolonie te stichten. Hoewel hij een begaafd zeeman was, was Columbus een vreselijke bestuurder en de kolonie die hij op Hispaniola stichtte keerde zich tegen hem. Na zijn derde reis werd Columbus gearresteerd en in kettingen teruggestuurd naar Spanje. Hoewel hij snel werd bevrijd door de koning en koningin, was zijn reputatie in puin.
Op 51-jarige leeftijd werd Columbus door de leden van het koninklijk hof steeds meer gezien als een excentriek, misschien vanwege zijn overtuiging dat toen Spanje de wereld onder het christendom verenigde (wat ze snel zouden bereiken met goud en rijkdom uit de Nieuwe Wereld) dat de wereld zou eindigen. Hij had ook de neiging zich te kleden als een eenvoudige blote voeten broeder, in plaats van de rijke man die hij was geworden.
Toch stemde de kroon ermee in om een laatste ontdekkingsreis te financieren. Met koninklijke steun vond Columbus al snel vier zeewaardige schepen: de Capitana, Gallega, Vizcaina, en Santiago de Palos. Zijn broers, Diego en Bartholomew, en zijn zoon Fernando meldden zich aan als bemanning, evenals enkele veteranen van zijn eerdere reizen.
Columbus was niet welkom toen hij terugkeerde naar het eiland Hispaniola. Te veel kolonisten herinnerden zich zijn wrede en ineffectieve administratie. Desalniettemin, na zijn eerste bezoek aan Martinique en Puerto Rico, maakte hij Hispaniola zijn bestemming omdat hij hoopte dat hij de Santiago de Palos voor een sneller schip terwijl je daar bent. Terwijl hij op een antwoord wachtte, besefte Columbus dat er een storm naderde en stuurde hij bericht aan de huidige gouverneur, Nicolás de Ovando, dat hij zou moeten overwegen de vloot die naar Spanje zou vertrekken, uit te stellen.
Gouverneur Ovando, die wrok koos voor de inmenging, dwong Columbus zijn schepen in een nabijgelegen estuarium te ankeren. Hij negeerde het advies van de ontdekkingsreiziger en stuurde de vloot van 28 schepen naar Spanje. Een enorme orkaan zonk 24 van hen: drie keer terug en slechts één (ironisch genoeg, degene met Columbus's persoonlijke bezittingen die hij naar Spanje had willen sturen) arriveerde veilig. De eigen schepen van Columbus, allemaal zwaar gehavend, bleven niettemin drijven.
Nadat de orkaan voorbij was, vertrok de kleine vloot van Columbus op zoek naar een doorgang naar het westen, maar de stormen namen niet af en de reis werd een levende hel. De schepen, reeds beschadigd door de krachten van de orkaan, leden aanzienlijk meer misbruik. Uiteindelijk bereikten Columbus en zijn schepen Midden-Amerika, verankerd voor de kust van Honduras op een eiland dat volgens velen Guanaja is, waar ze de nodige reparaties deden en voorraden aannamen.
Tijdens het verkennen van Midden-Amerika had Columbus een ontmoeting die velen als de eerste beschouwen met een van de belangrijkste binnenlandse beschavingen. De vloot van Columbus kwam in contact met een handelsvaartuig, een zeer lange, brede kano vol goederen en handelaren die vermoedelijk Maya waren uit de Yucatan. De handelaars droegen koperen gereedschappen en wapens, zwaarden van hout en vuursteen, textiel en een bierachtige drank gemaakt van gefermenteerde maïs. Vreemd genoeg besloot Columbus de interessante handelsbeschaving niet te onderzoeken en in plaats van naar het noorden te keren toen hij Midden-Amerika bereikte, ging hij naar het zuiden.
Columbus ging verder met het verkennen van het zuiden langs de kusten van het huidige Nicaragua, Costa Rica en Panama. Terwijl daar, Columbus en zijn bemanning ruilden voor voedsel en goud waar mogelijk. Ze kwamen verschillende inheemse culturen tegen en observeerden stenen structuren en maïs die op terrassen werd verbouwd.
Begin 1503 begon de structuur van de schepen te falen. Naast de stormschade die de schepen hadden opgelopen, werd ontdekt dat ze ook besmet waren met termieten. Columbus ging met tegenzin op weg naar Santo Domingo op zoek naar hulp, maar de schepen bereikten slechts Santa Gloria (St. Ann's Bay), Jamaica voordat ze werden uitgeschakeld.
Columbus en zijn mannen deden wat ze konden door de schepen uit elkaar te halen om schuilplaatsen en vestingwerken te maken. Ze vormden een relatie met de lokale inwoners die hen eten brachten. Columbus was in staat om Ovando te informeren over zijn hachelijke situatie, maar Ovando had noch de middelen noch de neiging om te helpen. Columbus en zijn mannen kwijnden een jaar lang op Jamaica, overleefden stormen, muiterijen en een ongemakkelijke vrede met de inboorlingen. (Met behulp van een van zijn boeken kon Columbus indruk maken op de inboorlingen door een eclips correct te voorspellen.)
In juni 1504 arriveerden uiteindelijk twee schepen om Columbus en zijn bemanning op te halen. Columbus keerde terug naar Spanje om te horen dat zijn geliefde koningin Isabella stierf. Zonder haar steun zou hij nooit meer terugkeren naar de Nieuwe Wereld.
De laatste reis van Columbus is opmerkelijk vooral voor nieuwe verkenningen, meestal langs de kust van Midden-Amerika. Het is ook interessant voor historici, die waarde hechten aan de beschrijvingen van de inheemse culturen die de kleine vloot van Columbus tegenkomt, met name die delen die betrekking hebben op de Maya-handelaren. Een deel van de vierde reisbemanning zou doorgaan met grotere dingen: hutjongen Antonio de Alaminos heeft uiteindelijk een groot deel van het westelijk Caribisch gebied bestuurd en verkend. Columbus 'zoon Fernando schreef een biografie van zijn beroemde vader.