De kolonie South Carolina werd gesticht door de Britten in 1663 en was een van de 13 oorspronkelijke kolonies. Het werd gesticht door acht edelen met een koninklijk handvest van koning Karel II en maakte deel uit van de groep Zuidelijke Koloniën, samen met de Noord-Carolina, Virginia, Georgië en Maryland. Zuid-Carolina werd een van de rijkste vroege koloniën, grotendeels als gevolg van de export van katoen, rijst, tabak en indigokleurstof. Een groot deel van de economie van de kolonie was afhankelijk van slavenarbeid die grote landoperaties ondersteunde die vergelijkbaar waren met plantages.
De Britten probeerden niet als eerste land in Zuid-Carolina te koloniseren. In het midden van de 16e eeuw probeerden eerst de Fransen en vervolgens de Spanjaarden nederzettingen op het kustland te vestigen. De Franse nederzetting Charlsefort, nu Parris Island, werd opgericht door Franse soldaten in 1562, maar de inspanning duurde minder dan een jaar. In 1566 vestigden de Spanjaarden de nederzetting Santa Elena op een nabijgelegen locatie. Dit duurde ongeveer 10 jaar voordat het werd verlaten, na aanvallen door lokale indianen. Terwijl de stad later werd herbouwd, besteedden de Spanjaarden meer middelen aan nederzettingen in Florida, waardoor de kust van South Carolina rijp bleef voor het plukken door Britse kolonisten. De Engelsen stichtten Albemarle Point in 1670 en verhuisden de kolonie in 1680 naar Charles Town (nu Charleston).
Veel van de vroege kolonisten van Zuid-Carolina kwamen van het eiland Barbados, in het Caribisch gebied, en brachten het plantagesysteem dat gebruikelijk is in de kolonies in West-Indië met zich mee. Onder dit systeem waren grote stukken grond in particulier bezit en het grootste deel van de landarbeid werd geleverd door slaven. Grondbezitters uit Zuid-Carolina verwierven aanvankelijk slaven door handel met West-Indië, maar toen Charles Town eenmaal was gevestigd als een belangrijke haven, werden slaven rechtstreeks uit Afrika geïmporteerd. De grote vraag naar slavenarbeid onder het plantagesysteem creëerde een aanzienlijke slavenpopulatie in South Carolina. Rond 1700 verdubbelde de populatie slaven bijna de witte populatie, volgens vele schattingen.
De slavenhandel van South Carolina was niet beperkt tot Afrikaanse slaven. Het was ook een van de weinige kolonies die zich bezighielden met de handel in Amerikaanse slaven. In dit geval werden slaven niet geïmporteerd in South Carolina, maar eerder geëxporteerd naar het Britse West-Indië en andere Britse koloniën. Deze handel begon rond 1680 en duurde bijna vier decennia totdat de Yamasee-oorlog leidde tot vredesonderhandelingen die hielpen de handelsactiviteit te beëindigen.
De kolonies South Carolina en North Carolina maakten oorspronkelijk deel uit van één kolonie, de Carolina Colony. De kolonie werd opgericht als een eigen nederzetting en bestuurd door een groep die bekend staat als Carolina's Lord's Proprietors. Maar onrust met de inheemse bevolking en angst voor slavenopstand brachten blanke kolonisten bescherming zoeken tegen de Engelse kroon. Als gevolg hiervan werd de kolonie een koninklijke kolonie in 1729 en werd verdeeld in de kolonies van South Carolina en North Carolina.